新策略！纳米治疗药物靶向全身转移性肿瘤！
肿瘤切除、化疗等常规临床治疗失败的主要原因是肿瘤转移控制不力。转移包括三个步骤：(i) 肿瘤细胞通过上皮间质转化 (EMT) 从原发部位渗入循环系统，(ii) 循环肿瘤细胞 (CTC) 与血小板形成“微血栓”以逃避循环中的免疫监视，以及 (iii) CTC 在转移前的生态位中定植。
2021年5月27日，复旦大学陈钧及上海交通大学Gao Xiaoling共同通讯在Nature Communications在线发表题为“Systemic metastasis-targeted nanotherapeutic reinforces tumor surgical resection and chemotherapy”的研究论文，该研究设计了一种全身转移靶向纳米治疗药物 (H@CaPP)，由抗炎剂 piceatannol 和抗血栓剂低分子量肝素组成，以阻止肿瘤转移的多个步骤。
发现 H@CaPP 有效地阻碍了 EMT，抑制了“微血栓”的形成，并阻止了转移前生态位的发展。当与手术切除或化疗相结合时，H@CaPP 可有效抑制肿瘤转移并延长荷瘤小鼠的总生存期。总的来说，该研究提供了一种简单有效的全身转移靶向纳米治疗剂，用于对抗肿瘤转移。
转移是癌症相关死亡的首要原因。目前的临床治疗，包括肿瘤切除、化疗和放疗，可以有效去除原发肿瘤，但仍不能抑制甚至可能诱发肿瘤转移。两种主要的肿瘤临床疗法，手术切除和化疗可以诱导免疫抑制和炎症反应，最终促进肿瘤转移。例如，手术切除会诱导血管生成因子和免疫抑制趋化因子的急性释放，通过增加肿瘤血管生成和调节性 T 细胞（Treg 细胞）浸润来促进细胞侵袭。化疗也可能导致转移，一旦内皮细胞和癌症相关成纤维细胞等正常细胞暴露于化疗药物，这些细胞会表达高水平的促炎分子，如白细胞介素 6 (IL-6) 和 IL-8 以招募免疫抑制细胞，导致抗肿瘤免疫反应的抑制。因此，基于肿瘤转移的潜在机制探索对癌症治疗至关重要。
在转移过程中，恶性肿瘤细胞充当“种子”，从原发部位迁移，侵入称为“土壤”的远处部位。它包括三个主要步骤：入侵、循环和定植阶段。(i) 在侵袭阶段，肿瘤细胞从原发肿瘤组织逃逸到周围组织并渗入邻近血管。在这个阶段，上皮间质转化 (EMT) 增强了肿瘤细胞的运动性和侵袭性。在 EMT 过程中，细胞-细胞连接蛋白如 E-cadherin 被下调，而间充质蛋白如波形蛋白的表达增加。此外，EMT 发生在伤口愈合部位，是一种炎症反应。(ii) 在循环阶段，进入血液并在血液中存活的肿瘤细胞称为循环肿瘤细胞 (CTC)。在此阶段，血小板与 CTC 结合，形成称为“微血栓”的特殊结构，可保护 CTC 免受循环中自然杀伤细胞 (NK 细胞) 的侵害。(iii) 在定植阶段，CTC 浸润并定植在远处器官中 。为 CTC 定植提供合适生态位的远处器官被定义为转移前生态位 。
与正常组织相比，转移前生态位显示出更高的粘附分子表达，例如细胞间粘附分子-1 (ICAM-1) 和血管细胞粘附分子-1 (VCAM-1)。此外，金属蛋白酶9（MMP-9）的表达增加会加速细胞外基质（ECM）降解，导致CTCs定殖。此外，转移前是一个炎症部位，过度表达 S100 蛋白（例如 S100A9），这会将骨髓源性抑制细胞 (MDSCs) 如巨噬细胞抗原 (Mac) 1+ 骨髓细胞募集到生态位，并导致 CTCs在该地点定植。由于系统过程，目前还没有针对肿瘤转移的有效临床治疗方法。
已经提出了一些治疗策略，例如通过 N-钙粘蛋白抗体干预 EMT 过程、靶向 CTC 和阻止转移前生态位的形成，以对抗肿瘤转移。然而，针对单步转移的疗法未能阻止多步转移。在考虑针对临床领域的有效治疗策略时，阻碍整个转移过程的全身转移靶向治疗可能会提供更强大的治疗方法。
在此，该研究设计了一种全身性转移靶向纳米治疗药物 (H@CaPP)，用于共同递送抗炎剂 piceatannol (PIC) 和抗血栓剂低分子量肝素 (LMWH)，通过以下方式对抗肿瘤转移，阻碍肿瘤转移的多个步骤。Piceatannol 有望通过抑制STAT-3和NF-κB的信号转导和激活剂等来有效抑制转移。LMWH 是临床常用的一类抗凝药物，对 P-选择素具有高亲和力，在转移前生态位中的活化内皮细胞 (EC) 和活化血小板上均过表达 。因此，LMWH 不仅可以作为 P-选择素的靶向配体，还可以作为抗微血栓成分。纳米技术在药物协同递送方面具有很多优势，包括提高稳定性和循环性，尤其是将不同的药物整合到一个平台上。
因此，这里开发了一种基于磷酸钙脂质体 (CaP) 的纳米结构，用于通过 piceatannol 和 LMWH 的共同递送来靶向和阻止肿瘤转移的多个步骤。为了有效地共同递送和提高载药效率，通过磷酸化PIC的羟基基团合成了磷酸piceatannol(PP)。然后用钙沉淀PP以形成磷酸钙纳米颗粒（CaPP），通过表面的静电相互作用进一步用LMWH修饰，形成全身转移靶向纳米治疗剂（H@CaPP）。
正如预期的那样，H@CaPP 成功阻止了转移的多个步骤：在侵袭阶段抑制 EMT 过程；阻止在定植阶段形成“微血栓”；通过与 P-选择素结合抑制转移前生态位，降低内皮细胞的粘附性，逆转细胞外基质的重塑，并阻碍免疫抑制炎症部位的发展。当与化疗或手术切除相结合时，H@CaPP 显著减少了肺肿瘤转移并延长了乳腺肿瘤的小鼠的总生存期。作为概念证明，该研究将抗炎药物和抗凝剂结合成靶向纳米治疗药物，为转移性肿瘤的辅助治疗提供了一种安全且潜在的策略。
