关注公众号

关注公众号

手机扫码查看

手机查看

喜欢作者

打赏方式

微信支付微信支付
支付宝支付支付宝支付
×

浅谈维生素D,瘦素和生长激素与心血管疾病(一)

2021.7.09

一、维生素D(VitD)与心血管疾病

  维生素D是核受体激素1,25-(OH)2D的前体,维生素D也并不只有在食物获得;日光紫外线照射皮肤,可由7-脱氢胆固醇在皮肤合成。但只有波长270–300nm的紫外光才具有裂解7-脱氢胆固醇,继而合成维生素D3。


  在心血管系统中很多起关键作用的细胞可以表达维生素D受体(VDR),并对1,25-(OH)2D在细胞特异性的基因调节和功能方面作出反应。这些细 胞包括血管内皮细胞、心肌细胞、血管平滑肌细胞和单核巨噬细胞[1]。产生肾素的肾单位球旁细胞也对1,25-(OH)2D敏感。在无VDR的小鼠中,即 使在通过抢救性饮食使钙稳态正常化之后,肾素mRNA水平也有所升高[2]。这会导致血浆血管紧张素II水平升高,全身性高血压,最终导致心肌肥厚 [3]。血管紧张素转换酶抑制剂可阻断VDR缺失的高血压效应。血管紧张素转换酶抑制剂可阻断VDR缺失的高血压效应。并且1,25-(OH)2D对肾素 表达的直接抑制作用均在体内外得到证实[4-5]。在1-羟化酶缺乏小鼠中,肾素表达也增加。因此,肾素很可能在小鼠体内受到1,25-(OH)2D的负 性和直接调节,从而引起心脏反应(肥大和收缩能力下降)。然而,在同一个波士顿VDR阴性人群中发现血浆肾素活性无显著性升高,并且没有出现系统性高血压 [6]。即使在没有高血压的情况下,VDR阴性小鼠也会发生心肌肥大和纤维化,这表明1,25-(OH)2D对预防心肌细胞肥大也有直接作用[6]。与野 生型小鼠相比,VDR阴性小鼠心肌细胞呈现加速收缩和舒张速率的现象,1,25-(OH)2D直接影响野生型小鼠心肌细胞的收缩力,VDR阴性小鼠则不受 影响[7]。由于金属蛋白酶-1和-3的组织抑制剂表达不足,导致这些VDR阴性小鼠心肌肥大的另一种机制可能是细胞外基质生成增加和随后的纤维化 [8]。


  维生素D对肾素-血管紧张素系统的影响也可能归功于1,25-(OH)2D的肾保护作用。在血压正常和高血压患者中,血压与血浆 1,25-(OH)2D和肾素浓度呈负相关[9-11]。在短期研究中补充维生素D和钙可以降低血压[12],1α-羟基维生素D治疗也可以降低高血压患 者的血压[13]。


  维生素D对心血管系统的细胞有其他一些有益的作用。在培养的单核细胞中,1,25-(OH)2D通过上调抗凝糖蛋白、血栓调节蛋白,及下调一个关键的 促凝组织调节因子,而具有抗凝作用[14,15]。在VDR阴性小鼠中(为了避免低钙血症的影响,给予高钙救援饮食),血小板聚集增加,LPS诱导,多器 官血栓形成也会增强。这与肝、肾组织中组织因子表达增加,血栓调节蛋白表达降低一致[16]。对脂多糖诱导的弥散性血管内凝血大鼠模型,注射 1,25-(OH)2D可减少血栓形成[17]。在间歇性大剂量1,25-(OH)2D治疗延迟转移性前列腺癌生长人体试验中,发现了血栓栓塞事件的显著 减少[18]。血管平滑肌细胞和内皮细胞对1,25-(OH)2D有反应性。1,25-(OH)2D可间接抑制纤溶酶原激活物抑制物1和血小板反应蛋白1 基因表达[19,20]。另外1,25-(OH)2D可增强平滑肌细胞松弛和心肌细胞收缩能力[19,21]。基于1,25-(OH)2D的体外效应和 VDR阴性小鼠的表型分析,1,25-(OH)2D对血管壁细胞和心肌细胞的联合效应对心血管功能具有协同效应。


  但维生素D和心血管病的关系仍有争议。2000年到2017年的25项研究荟萃分析显示,分析10099例心血管疾病患者维生素D水平和心血管病风险 之间的关系,发现缺乏维生素D增加心血管疾病的风险,风险比RR=1.44,95% CI: 1.24-1.69。死亡的风险增加54%(RR=1.54,95% CI: 1.29-1.84),CVD发病率风险比没有显著差异(RR=1.18,95% CI: 1-1.39)。该项荟萃分析的结论认为,维生素D缺乏增加心血管风险达44%,增加心血管死亡风险达54%!


  美国第三次健康营养调查(NHANES Ⅲ)结果表明,血清25(OH)D水平四等分组,最低的一组(<17.8 ng/mL)和最高的一组相比较,所有原因的死亡的风险增加26%(RR 1.26;95% CI,1.08-1.46)[22]。后有多项前瞻性以社区为基础的队列研究相继表明,低25(OH)D水平增加冠心病(CHD),卒中和所有心血管病的 风险[23-27]。ARIC研究,从1990到2011年的20年间,纳入11945例受试者,研究25(OH)D与校正的CHD事件风险的关系,亦证 实了上述观点。


二、瘦素(Leptin)与心血管疾病

  瘦素是一种肽类激素,为脂肪细胞分泌的血管活性物质,其进入血液循环后可参与脂肪、糖的调节,使机体释放能量增加,减少食物摄人,抑制脂肪细胞合成,减轻体重[28]。其在促进冠心病的发生及发展过程中起着重要作用。


  (一)瘦素与冠心病危险因素

  血清瘦素浓度主要与代谢综合征相关的冠心病危险因素如:肥胖、胰岛素抵抗、血糖血脂异常、高血压等有关。大多数的研究认为,瘦素与胰岛素抵抗密切相 关,高瘦素血症是代谢综合征的组成部分。在正常情况下,脂肪堆积引起瘦素分泌增加,通过引起胰岛B细胞超极化而抑制胰岛素分泌,减少脂肪同化作用,降低脂 肪储存;在病理状态下,瘦素受体敏感性下降,引起B细胞去极化状态而促进胰岛素分泌,使正常脂肪-胰岛素轴调节反馈机制破坏,导致高胰岛素血症。胰岛素对 脂肪代谢的作用主要是促进脂肪合成和抑制脂肪分解,瘦素对脂肪的分解作用本身也造成了胰岛素抵抗。Krempler等[29]对肥胖、不肥胖和以前肥胖的 人群所做的研究发现:瘦素mRNA在肥胖人群中的表达高于非肥胖人群;瘦素与BMI、体脂含量正相关,且独立于年龄、性别而存在。国内研究[30]对原发 性高血压患者和健康志愿者研究后发现,血清瘦素水平与血压水平相关,与性别和三酰甘油(TG)有关,与BMI和TG呈正相关。以上研究显示:人群中瘦素的 分布特征为,血清瘦素水平随年龄增加而升高,女性高于男性,肥胖个体高于体重正常人。瘦素浓度与血压升高水平、TG水平、胰岛素水平呈正相关。


  (二)瘦素与冠心病的临床研究

  A1-Daghri等[31]研究发现冠心病患者血清瘦素水平显著高于年龄、性别、体重相匹配且无冠心病的对照组,提出瘦素可能是冠心病的一个危险因 素。Reilly等[32]测定冠状动脉粥样硬化患者与对照组血清瘦素水平作对比后指出:冠心病组血清瘦素水平显著高于对照组,并发现血清瘦素水平与 BMI、腰臀比均相关。Wolk等[33]对血管造影确定的冠状动脉粥样硬化患者进行4年随访调查,发现血清瘦素水平是发生心血管病的预测因子,瘦素水平 最高的20%病人发生心血管病的危险性是瘦素水平最低的20%病人的6.46倍。国内近来研究亦认为,血清瘦素水平在冠心病与对照组间存在显著性差异,提 示高瘦素水平是冠心病发病的危险因素[34]。


  但Lieb等[35]以社区为基础的中等规模的老人样本的研究显示,循环高瘦素水平与心血管疾病和充血性心力衰竭风险相关,研究表明瘦素水平与死亡率 呈U形曲线关系,提示瘦素是一个预测心肌梗死患者死亡率和急性充血性心力衰竭发生风险的标志物。因此,当临床医生对初诊冠心病患者进行危险分层和选择治疗 措施时,瘦素可作为一个非常有潜力的评估标志物。但经扩大样本分析后显示,瘦素水平升高与冠心病罹患风险增高间关系被高估,二者仅存在部分和较低相关关系 [36]。也有研究显示,瘦素水平升高与冠心病风险不相关,如Couillard等[37]发现,冠心病组和对照组的基线瘦素水平差异无统计学意义,血浆 瘦素浓度与BMI、空腹胰岛素浓度、三酰甘油水平呈显著正相关,血浆瘦素水平仍然不能作为独立预测缺血性心脏病发生的危险因素。近来甚至有学者发现血浆瘦 素低水平与稳定性冠心病患者中增加的急性冠脉事件和死亡率有关[38]。因此需要进一步研究明确二者关系。


  (三)瘦素在冠心病发生发展中的可能机制


  1. 增加交感神经兴奋性

  交感神经兴奋性增高,可使体内儿茶酚胺分泌增多,引起心率增快、心肌收缩力增加等而致心脏负荷增加,心肌耗氧量增多,易使心肌缺血缺氧,诱发心绞痛。 同时,交感神经与儿茶酚胺类本身可引起冠脉血管痉挛、血液粘稠度增大、血小板功能亢进及血栓形成,也是导致心肌梗死的重要原因。Tanida等[39]通 过动物实验证实高水平瘦素对小鼠肾交感神经活性具有直接促进作用,向脂肪组织注射瘦素后,肾交感神经活性可增加50%。Straznicky等[40]的 研究也证实交感神经活性与瘦素水平相关。


  2. 加强血小板聚集,促进血栓形成

  血小板功能异常及纤溶系统调节失调可促进动脉粥样硬化的发生发展。Schafer等[41]研究发现给予小鼠动脉硬化饮食后,血清瘦素水平明显升高, 且高瘦素水平的小鼠颈动脉损伤后内膜较正常饮食小鼠明显增厚,损伤面也较大。但对于同样方法作用下缺乏db/db瘦素受体的鼠时无上述反应现象。说明瘦素 通过相应受体作用于血小板参与了血栓的形成。Nakata等[42]进一步研究瘦素作用于血小板的机制后认为,瘦素与血小板表面的ob-Rb结合,通过激 活JAK酪氨酸蛋白酶活化了磷脂酶C,活化的磷脂酸C水解4,5一二磷酸磷脂酰肌醇,生成二酰甘油和三磷酸肌醇,二酰甘油可以激活蛋白激酶C,三磷酸肌醇 可以促进Ca释放,增加血小板内游离Ca浓度。活化蛋白激酶C及游离Ca均可导致血小板内致密颗粒释放二磷酸腺苷、血栓素A等促血小板聚集物质,并使血小 板表达黏附分子受体,从而促进血小板的黏附及聚集。高瘦素血症可以通过上述作用促进血小板的黏附及聚集反应,增加血液黏度,促进血栓形成,导致冠心病的发 生。


  3. 诱导氧化应激

  氧化应激是机体内或细胞内氧自由基的产生和清除失衡,导致活化氧(ROS)在体内或细胞内蓄积,从而引起细胞毒性改变的病理过程。氧化剂、抗氧化剂平 衡的破坏是细胞损伤的主要原因。氧化应激在致动脉粥样硬化中具有重要的作用。Behowski等[43]对wistar小鼠的研究发现,给予抗氧化剂对氧 磷脂酶后,受高瘦素血症作用的Na+-K+-ATP酶活性升高,提示抗氧化剂可拮抗瘦素作用。对氧磷脂酶是一类与高密度脂蛋白(HDL)密切相关的酶,它 保护血液中酯蛋白免受ROS的氧化修饰作用,参与脂质过氧化物的降解和HDL的抗氧化作用具有预防动脉粥样硬化的作用。Considine[44]认为瘦 素通过诱导氧化应激对心血管系统起作用,促进动脉粥样硬化的发生与发展,导致冠心病。


  4. 调节炎症反应

  通过大量研究,冠心病已逐渐被视为一种慢性炎症疾病,是机体对某些代谢、理化、环境损伤下作出的反应。研究者[45]发现瘦素与C反应蛋白(CRP) 的水平密切相关,CRP是一种炎症反应的时相蛋白,在人体血液中以微量形式存在,CRP具有激活补体、促进吞噬细胞的活性,刺激单核细胞表面的组织因子表 达和其它免疫调节功能,具有调理素的作用。CRP诱导人内皮细胞黏附分子表达并介导低密度脂蛋白(LDL)的摄取,从而启动或加速动脉粥样硬化的发展,在 动脉粥样硬化的发生发展中具有重要作用。在感染和炎症过程中,瘦素的生成增加这个事实强有力的证明了瘦素是细胞因子系统的一个组成部分[46],细胞因子 则可以控制免疫反应和宿主机能。因此,瘦素是一种促炎细胞因子,在炎症过程中发挥了重要的作用[47]。


三、生长激素(GH)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)与心血管疾病


  (一)生长激素及胰岛素样生长因子-1

  hGH基因家族由两个生长激素(GH)基因(GH-N和GH-V)和位于17号染色体上的三个胎盘基因组成[48]。众所周知,在内分泌水平上,垂体 前叶分泌生长激素,但生长激素还在许多细胞和组织中以自分泌及旁分泌的方式表达[49]。GH在垂体表达的调节非常复杂,既往认为GH主要是在青春期结束 前负责机体身高生长的一种代谢激素,但近几年关于GHRH正调节和生长抑素[50]负调节的有深入进展(图1)。


46_副本.png

图1 GH是一种多效激素,作用于人类有机体的许多组织和器官

蓝色箭头显示了一些最重要的激素产生积极作用的部位。


  此外,心肌细胞通过合成并释放生长分化因子15(GDF15),从而抑制GH诱导的胰岛素样生长因子1(IGF-1)的肝表达。因此进一步抑制了 IGF-1对下丘脑生长抑素释放的作用以及IGF-1对垂体生长激素的直接负作用。因此,心脏功能可能在GH及依赖GH的IGF-1对人体的影响作用中起 着调节作用[51]。


  (二)GH、IGF-1与心血管疾病


  1. GH、IGF-1在血管内皮中的作用

  GH对内皮功能障碍的影响可能是肢端肥大症和衰老的重要原因。对于肢端肥大症治愈的疾病,测量了内皮功能障碍和动脉粥样硬化内皮素-1(ET-1)和 总同型半胱氨酸水平(tHcy)两种生物标记物的血浆水平[52]。两组患者的tHcy相似,但ET-1在活跃的肢端肥大症中明显较高,这表明它与过早的 动脉粥样硬化和心血管疾病有关。另一方面,肢端肥大症患者虽有较高的心血管危险因素(高血压,胰岛素抵抗),但与正常人群相比,并没有明显过高的CAD或 中风发生率[49,53,54]。


  垂体GH分泌在人的一生中有重要变化[49,55]。血浆GH浓度下降始于18至30岁,老年患者的血浆IGF-1的水平明显降低[49],与动脉粥 样硬化的风险增加有关,但我们现在知道这种疾病可以在青春期开始的更早,有人提出,随着年龄的增长,动脉粥样硬化的风险增加是由于内皮祖细胞(EPC)生 成量低,从而无法修复动脉粥样硬化血管壁[56]。研究显示,GH处理降低了EPC衰老并且增加了端粒酶活性。另有用GH或IGF-1治疗7天的衰老小鼠 增加了EPC水平并改善了EPC功能。这项研究的结果归因于IGF-1,而不是归因于年龄依赖性EPC功能障碍的逆转[56]。既往在健康年轻人中研究表 明GH对血管系统的作用不依赖于IGF-1,而是GH直接作用在血管内皮细胞的GHR和eNOS上[57]。另外,在停经期间施用GH对内皮功能障碍没有 明显的益处,而GH加IGF-1的联合治疗可能对老年个体的血管壁产生更有益的作用[58]。但总体对于高龄人群来说,GH的作用更大。


  垂体切除术大鼠的临床前研究还表明,缺乏GH的产生是与动脉粥样硬化的发展有关,他们发现GH诱导KATP通道表达增加,这在调节血管张力中起关键作 用[59]。但GH的血浆水平必须在正常范围内。肢端肥大症中,过表达GH的转基因小鼠会出现内皮功能障碍,因此动物的年龄和血管的类型十分重要,这也进 一步表明对GH的影响线粒体ROS的产生增加可能会产生内皮功能,随后血管功能也会受到影响[60]。


  分析GH对血管系统影响的另一种模型来自于妊娠期间大鼠营养不良的研究。产妇营养不良会导致成年后代血压升高和内皮功能障碍,但如果幼仔接受早期断奶 前GH治疗(从出生后第3天到第21天断奶),则成人血管功能正常;这表明早期GH治疗可以逆转孕期孕妇营养不良导致的血管改变[61]。


  2. GH、IGF-1和冠状动脉疾病(CAD)

  GHD与动脉粥样硬化危险因素升高(例如身体成分,脂质分布和凝血模式的改变[49,62,63])有关,导致动脉粥样硬化,CAD和中风的患病率升高,如图2。


47.png


  在AGHD中观察到的脂质分布的变化包括LDL和甘油三酯的增加,以及高密度脂蛋白(HDL)的减少而脂蛋白没有差异[64]。GH替代可积极逆转这 种负面的脂质状况。GH治疗后这些患者的CRP降低,而循环中的甘油三酸酯似乎未见明显变化[64-66]。但尚无研究确定GH是否具有可优化他汀类药物 治疗的加成作用。


推荐
热点排行
一周推荐
关闭