香港大学统计系主任：对连花清瘟临床试验的统计学质疑

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香港大学统计系主任：对连花清瘟临床试验的统计学质疑

2022.4.25

　　【号称连花清瘟对新冠病毒感染有作用的一篇论文于2020年在线发表。这一论文被多位科学家撰文批评。收到香港大学统计与精算系讲席教授、系主任尹国圣从统计分析角度的质疑。本着学术平等、科学批评的精神，本公号今天刊登这一文章。欢迎不同意见，互相促进】

对连花清瘟临床试验的统计学质疑

尹国圣

　　香港大学统计与精算学系

　　系主任、潘燊昌基金教授

　　随着新冠疫情的持续，人们都在积极寻找对抗新冠病毒的方法。近年来，连花清瘟胶囊倍受公众追捧，因其声称可以舒缓新冠病人的症状，治疗新冠肺炎。虽然目前已有上百项随机试验或观测性研究探索连花清瘟的疗效，然而至今发表的文献中仍然没有任何一项研究符合双盲随机对照临床试验——新药研发试验设计的金标准（gold standard）。对于连花清瘟治疗新冠病人是否有效，我们应该通过严谨的临床试验数据和正确的统计学方法去验证。

　　为了研究药物与疾病治愈的因果关系（causal relationship）而不是它们之间的相关性（association），药物的疗效需要通过双盲随机对照临床试验证实。三期临床试验作为证实性的研究，采用双盲随机对照的试验设计方法，评价药物在特定人群中的有效性及病人长期的受益情况。美国食品药品监督管理局（FDA）对新药的审批通常要求两项大型三期临床试验证明药物的有效性，且其毒性及副作用在可控范围内，新药才会获得批准上市。

　　Hu et al.【1】发表了一项关于连花清瘟治疗新冠病人的开放式随机对照临床试验的研究（该文章于2020年5月16日在Phytomedicine网上出版）。该临床试验比较试验组（连花清瘟联合常规疗法）和对照组（常规疗法）于各种新冠症状（发烧、疲劳、咳嗽）的康复率。两组症状的康复率分别为91.5% 与82.4%，相应的p值为0.022，在统计假设检验下有显著性差异。但是，试验组和对照组在重症转化率的差异和病毒测定转化率的差异没有达到假设检验的显著性。

　　Yin et al.【2】于2020年发表关于新冠临床试验统计方法的论文，在文献综述中针对该开放式连花清瘟临床试验提出质疑。从试验设计方法来看，该项试验没有令对照组中的病人服用安慰剂以实现双盲的目的（即参与临床试验的医生和病人均不知病人所服的药物，从而客观评价药物的疗效）。在临床试验中，统计偏差包括任何与临床试验设计、实施、分析和评价相关的系统性误差。统计偏差会导致试验药物的有效性和安全性的估计值与真值偏离。然而，统计偏差可以通过随机化分组及双盲方法有效控制。其中，双盲的主要目的是减少或避免研究人员与受试患者的主观因素对试验过程与结果评价的影响，它是控制统计偏差的重要措施之一。尽管在疫情大流行的紧急情况下，非盲试验（即开放药品标签）仍然不合理，因为会导致试验结果的系统性偏差。只有在特殊的情形下，例如手术治疗，双盲试验才很难实现，然而生产与连花清瘟口服胶囊相似的安慰剂口服胶囊极容易实现。开放式试验通常会导致偏差，因为无论临床医生和病人都可能会对新药产生潜意识的心理倾向。非盲临床试验不仅会导致潜在的选择性偏差，还会对服用连花清瘟的病人产生安慰剂效应。在某些医学领域（例如减缓病痛），安慰剂的有效性可以高达30%。

　　该项临床试验的主要研究终点是14天内的新冠症状（发烧、疲劳、咳嗽）的康复率，其中疲劳和咳嗽两个指标由病人自己汇报状况（病人知道自己是否服过连花清瘟）。疾病缓解或症状表现通常属于“软”临床终点（soft endpoint），对此安慰剂效应可以起到较强的作用并且容易识别（或由于试验的非盲而容易导致偏差）。但是，重症转化率和病毒测定转化率通常属于“硬”临床终点（hard endpoint），而安慰剂效应对这些硬指标的影响有限，因为安慰剂无法改变疾病的病理学性质，也不能从根本上治愈疾病。这相当于癌症临床试验中的病人对药物的反应率（例如肿瘤缩小为“软”临床终点）及病人的存活率（死亡通常是癌症临床试验的“硬”临床终点）。由于大部分的新冠临床试验不需要对病人长期追踪随访（相比而言，癌症或其他慢性病的临床试验的随访研究可以持续几年），新冠临床试验可以在几个月内完成。然而至今两年过去，仍然没有连花清瘟的大型三期双盲随机对照临床试验问世。因此，连花清瘟的有效性仍然需要严格的双盲随机对照临床试验进一步验证。

　　参考文献

　　【1】 Hu K, Guan WJ, Bi Y, Zhang W, Li L, Zhang B, Liu Q, Song Y, Li X, Duan Z, Zheng Q, Yang Z, Liang J, Han M, Ruan L, Wu C, Zhang Y, Jia Z, Zhong, N. Efficacy and safety of Lianhuaqingwen capsules, a repurposed Chinese herb, in patients with coronavirus disease 2019: A multicenter, prospective, randomized controlled trial. Phytomedicine. 2021, 85:153242. Available online 16 May 2020.

　　【2】 Yin G, Zhang C, Jin H. Statistical issues and lessons learned from COVID-19 clinical trials with lopinavir-ritonavir and remdesivir. JMIR Public Health and Surveillance. 2020, 6(3):e19538.

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