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第二届全国药品质量分析论坛隆重召开

2011.4.19

  开幕式结束后,大会邀请到了多位我国药品质量分析的专家学者,给与会者带来了精彩的学术报告。

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中国药品生物制品检定所原常务副所长、药物分析杂志 金少鸿主编

  首先,来自中国药学会药物分析杂质主编金少鸿研究员做了题为《药品检验、药品质量评价的新概念》的主题报告。金研究员在报告中介绍了QbD理念在药品抽检中的应用,质量概念经历了质量是检验出来的(QbT),质量是生产出来的(QbP)到现在的质量是设计出来的(QbD)的变迁。QbD理念在1999年引入到药品行业。

  药品质量评价分析的目的是发现合格的产品可能存在的质量隐患、发现质量标准或检验方法存在的不足、对合格的仿制产品找出与原研产品的差距,发现某些不规范企业利用质量标准的局限性故意偷工减料甚至非法添加的违法行为,促使生产企业健康发展。

  药品质量评价分析涉及方方面面,包括处方工艺、药品功能特性、稳定性、质量标准、标准物质、检验方法以及临床不良反应等。

  药品质量评价的重点是安全性、有效性、质量标准、检验方法以及快检技术。

  接下来,金研究员重点介绍了2010年药品评价性抽检的特点

  第一,发现了市场上的假冒药品;

  第二,揭示了国内某些化学药品固体口服制剂与国外产品临床疗效差异的主要原因,这里金研究员通过国内外红霉素肠溶制剂溶出行为的差别、醋酸甲羟孕酮片和氢氯噻嗪片在四种不同溶出介质中的差别等例子进行了详细的阐述;

  第三,提出了注射剂改进工艺,提高质量的方向;

  第四,指出了辅料吐温80质量差异的根源,聚山梨酸酯(吐温80)属于亲水性非离子表面活性剂,结构中具有较长碳链结构,对亲脂性药物有较好的祝溶作用,作为优良的增溶剂广泛的用在各类制剂中,特别是中药注射剂。

  之后,金研究员对上市后药品质量评价进行了展望。药品质量评价总的技术思路是根据QbD指导原则对2011年国家评价性抽检的213个品种除按标准检验外,应根据每一个品种的特点分别制订出有针对性的探索性研究的方案,紧紧围绕药品的安全性、有效性和质量可控性进行设计,至少发现或解决与该品种相关的安全性、有效性、质量标准、检验方法、快检技术中的一个问题。

  药品质量评价要达到的预期目标:找出高风险注射剂的主要风险点;发现化学仿制药品与国外同类产品临床疗效差异的原因所在;提出中成药口服制剂的质控要点。最终为生产企业改进工艺,提高质量提供科学依据;为药检机构探索研究,提高能力提供展示舞台;为药物分析科学发展,开辟领域提供全新思路。具体设想包括药品安全性,药品有效性,质量可控性,探索性研究的注意点,探索性研究与检验经济学相结合,开展前瞻性快检研究。

  最后,金研究员总结到:国家每年都会对上市后药品进行评价抽检,这是政府出资为保证公众用药安全有效采取的强有力的措施,是各级药品检验机构的指令性任务,如何完成、做好此项工作是各药检所的重点工作,而总结、交流、推广、应用评价抽检成果是设立“药品质量分析研究论坛” 的宗旨,论坛为药品检验机构的检验人员和药品生产企业技术人员相互学习、相互交流、共享一年药品检验技术和质量信息的技术平台,同时又为做好当年的评价抽检提供一个互相切磋的平台。

 

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上海市食品药品检验所 陈钢主任

  来自上海市食品药品检验所的陈钢主任带来了题为《生化类药品的质量现状与质量标准研究原则》的报告。

  生化类药品的质量现状

  生化类药品可分成六大类:氨基酸类、核苷酸类、多肽蛋白类、酶类、多糖类、脂肪和脂肪油类。其中氨基酸和核苷酸类药品均为合成类药品,相对来说质量标准上存在的问题比较少,除了核苷酸类药品不良反应比较多以外。其它类别的,特别是多肽蛋白类、多组分类药品问题较多。其中多糖类中的肝素,由于近两年连续对其质量进行监控,质量提高较快。

  陈主任指出,2010年我国对9个品种的生化药品进行评价性抽验质量分析,通过抽检发现如下潜在问题:

  (1)种属来源问题:标准中本身含糊不清;标准中有多种来源,针对某一制品的来源不清楚;没有合适的鉴别方法。

  (2)粗制品问题:生化药品中目前几乎很少有企业是从最原始材料(如尿、动物脏器等)进行提取生产,基本都是从粗制品起始进行生产。这些粗制品生产单位都不是制药企业,更不要说按GMP生产。陈主任也指出粗制品生产存在的主要问题有:来源、品质无法保证;无法保证批的一致性;工艺不统一、生产不规范;质量控制标准简单;以及各方的监管盲点。

  (3)工艺问题:比较粗放的工艺(提取/纯化工艺、灭菌/除菌工艺)还在用于生产,造成产品质量无法进一步提高。

  (4)多组分类药品存在问题:包括长期不生产、无产品;工艺简单,但差异也大;质量标准简单,所标示的成分未在质量标准中加以控制,安全性和有效性指标不完善;临床用途和不良反应有待进一步验证。

  生化类药品的质量标准研究原则

  陈主任在报告中指出,生化类药品的质量标准研究总则为:(1)药品背景的了解:包括理化性质、临床用途、不良反应、生产工艺等;(2)药品质量的状况:对现有的国内外标准、药典标准进行收集、比对;(3)分析手段的掌握:对先进分析技术的理解和掌握。目前可用的分析方法可控制技术包括:含量浓度测定、免疫学技术、色谱技术、电泳技术、分子生物学技术、蛋白质组学和质谱技术、生物检定技术等;(4)多快好剩:检测样品多、检测速度快、检测质量好、检测成本省。

   随后,陈主任以缩宫素注射液、注射用绒促性素的质量标准研究为例,对整个分析流程进行了详细的介绍。

 

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中国食品药品检定研究院 孙会敏研究员

  来自中国食品药品检定研究院的孙会敏研究员带来了题为《聚山梨酯80质量分析和致敏原探究》的报告。

  聚山梨酯80(又称吐温80)长期以来作为优良的增溶剂被广泛的用在注射剂中,特别是中药注射剂。但近年来,临床上含吐温80的注射剂多有不良反应发生,许多研究指出吐温80主要原因之一。因此吐温80的安全性和质量问题成为关注的热点。接下来,孙老师分别对吐温80的质量分析和注射后致敏原的研究进行详细了介绍。

  吐温80的质量分析

  吐温80的质量控制标准研究项目包括:其残留物质的研究(注射后可能引起ADR)、紫外特征图峰、脂肪酸组成、生产过程中双氧水的非法添加物测定、新旧合成工艺比较、分子量分布以及中药注射中吐温80的非法添加。孙老师并对上述各个研究项目的测定原理、分析方法进行了简单的介绍。

  吐温80注射后致敏原的研究

  在对吐温80的静脉注射致敏源的研究中,经初步研究得出双氧水是引起临床不良反应的因素之一,因双氧水与脓腔内有机物相遇放出新生氧,致使脓腔壁上的细菌栓子脱落,使得细菌毒素进入血循环,从而引起类过敏反应。

  孙老师还指出,吐温80 体外分子量分布也与其过敏性有关。经分析得出分子量分布且集中在1000~3000的吐温80,Beagle犬静脉给药后类过敏反应低。反之则高,说明大分子物质也是可能致敏原之一。

  孙老师在报告最后,综合对吐温80研究得出以下结论:

  (1)国内吐温80的质量参差不齐,许多厂家在产品中非法添加双氧水,双氧水具有强烈的致敏性,其增加了吐温80的类过敏反应的几率。

  (2)目前吐温80生产工艺新旧并存,就生产工艺杂质多,分子量分布宽,Beagle犬对新工艺产品过敏反应弱,对旧工艺生产的吐温80过敏反应强。

  (3)由于吐温80类过敏反应同其分子量有关,所以可以用体外的吐温80分子量分布,作为判断吐温80体内的类过敏反应高低的指标。

  (4)吐温80类过敏反应寻在种属差异,应使用种属与人相近的试验动物进行试验,以便得出科学的结论。

  (5)在2010年吐温80抽验质量分析结果显示,固体制剂要慎用国产吐温80,而注射剂不要使用国产吐温80,最好使用国产新工艺或进口产品。

  (6)由于FDA一直以来都有批准吐温80用在注射剂中,而在国内吐温80也广泛用在注射剂特别是中药注射剂中,建议建立吐温80注射级标准,并规范吐温80在中药注射剂中的使用剂量和范围。

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