CAR-T细胞疗法针对实体瘤和血液肿瘤的全球临床试验 一

随着Kite Pharma公司宣布，已向欧洲药监局（EMA）提交使用其CAR-T细胞产品（axicabtagene ciloleucel，KTE-C19）的营销授权申请（MAA）；诺华的CAR-T疗法CTL019（tisagenlecleucel-T）以10:0的投票结果获得咨询委员会专家全票推荐。在历经数十年的曲折研究中，CAR-T细胞疗法也迎来了阶段性的胜利。

CAR-T细胞治疗（图片来源 EMBO）

已完成和正在进行的CAR-T细胞临床试验

截至2016年底，已记录了220项CAR-T细胞试验，其中188项正在进行的临床试验中包括9项长期随访研究。进行的大多数临床试验主要是评估安全性和剂量标准的Phase 1（128），但是Phase 1/2和Phase 2的临床试验的疗效评估正在逐渐赶上，特别是以CD19为靶点的CAR-T细胞疗法进展最快（phase 1/2 or phase 2 试验中的75项包括39项）

在ClinicalTrials.gov注册的已发表的CAR-T细胞治疗的试验状态，包括长期随访研究（图片来源 EMBO）

在第一代CAR-T细胞试验中，研究人员通过靶向叶酸受体或碳酸酐酶IX（CAIX）治疗晚期上皮性卵巢癌或转移性肾细胞癌患者（Kershaw等, 2006; Lamers等, 2006）。接下来的两项登记在册的临床试验，公布的结果报告了1例神经母细胞瘤和1例滤泡淋巴瘤患者获得了完全缓解（Park等, 2007; Till等, 2008）。

近几年，随着CD19特异性CAR-T细胞治疗B细胞恶性肿瘤的重大突破，临床研究结果表明缓解不再是针对于个体，而是绝大多数患者。基于有希望的结果，CAR-T细胞疗法的临床试验数量就开始了大幅增加，几乎呈指数增长。仅在2016年，就有62项新的CAR-T细胞临床试验在ClinicalTrials.gov上注册。

CAR-T细胞试验的时间表（图片来源 EMBO）

CAR-T细胞疗法最初起源于美国，然后传播到世界其他地方。目前，有89个CAR-T细胞临床试验正在美国以外进行，其中在中国进行的临床试验最多（66项），而欧洲有14项（其中8项在英国进行、3项在德国、3项在法国）。与美国和中国相比，欧洲显然是落后的一方。

全球正在进行的CAR-T细胞临床试验的地理分布（图片来源 EMBO ）

目前的试验中，包括针对血液恶性肿瘤的有133项和针对实体瘤的78项。对于造血和淋巴系统的肿瘤，正在研究的有17种不同的CAR抗原。其中最常用的抗原是CD19（正在新型的临床试验有56项，8项稳定性试验），针对实体瘤的研究则以靶向CD22抗原为主。而以前的研究集中在以CEA作为靶向抗原治疗结肠直肠癌、乳腺癌、胃癌、腺癌以及继发性肝癌。目前正在进行的试验的靶点还包括间皮素、ErbB2 / Her2、GD2（神经母细胞瘤或肉瘤）或GPC3（肝细胞癌）。

血液恶性肿瘤和实体瘤的临床试验数量（图片来源 EMBO）

血液恶性肿瘤的17种靶向抗原（图片来源 EMBO）

大多数临床试验使用的是自体细胞疗法，unselected  PBMC（外周血单核细胞）作为起始物质，在经典刺激因子IL-2下产生具有活化的效应T细胞表型的CD4和CD8 T细胞组成的CAR-T细胞产物。近年来，已开发出分离定义的T细胞子集或将T细胞转化为一定表型的方法（Xu等, 2014; Ramos等, 2016; Turtle等, 2016）。

此外，自动化制造可能是其简化过程并增强CAR-T细胞生产的一个选择，使用自动化GMP细胞处理系统生成的CD19-CAR-T细胞已经被证明其转导效率、表型、疗效和总体产量可以与传统工艺所产生的CD19-CAR-T细胞相比较（Mock等, 2016;Priesner等, 2016）。

一般情况下，CAR-T细胞是通过静脉注射的。但也有研究尝试了其他给药方式：肿瘤内（You等, 2016，颅内（Brown等, 2015）或腹膜内注射（Koneru等, 2015）、肝动脉（Katz等, 2015），胸腔内灌注（Petrausch等, 2012）。为了增加治疗的耐受性和降低副作用的风险，给定的CAR-T细胞剂量通常分为多次注射（例如，1天分3次注射）。