谷维素和维生素B1增强地西泮的抗焦虑作用

[摘  要] 　目的:研究地西泮、谷维素和维生素B1 按1∶32∶8的比例合用后的抗焦虑作用,并同地西泮比较。方法:采用大、小鼠高架十字谜宫模型和大鼠五甲烯四氮唑辨别效应对抗模型。结果:在大、小鼠高架十字迷宫实验中,地西泮与谷维素和维生素B1 合用后,大、小鼠在开放臂停留时间百分率明显增加,表现出明显的抗焦虑作用;而且其在开放臂停留时间百分率的增加,明显高于单独使用与其含量相等的地西泮的作用。在大鼠五甲烯四氮唑

辨别效应对抗实验中,合用后对抗大鼠五甲烯四氮唑辨别效应的ED50值为23. 4 mg·kg

,其地西泮含量为0. 6mg·kg,远低于地西泮单方的ED50值3. 5mg·kg。结论:谷维素和维生素B1 具有增强地西泮的抗焦虑作用。

[关键词] 　地西泮;谷维素;维生素B1;高架十字迷宫;五甲烯四氮唑辨别实验

地西泮是一种较常用的抗焦虑药物,但长期使用后会产生依赖性,因此在保证临床使用的同时如何减少其依赖性的产生是这类药物首先要考虑的问题。利用药物之间的协同作用,通过与其他药合用,提高其药效,这样在产生相同药效的情况下,可以大大降低这类药物的使用量,从而降低其依赖性的产生,这是减少依赖性药物依赖性产生的非常有效的

一种方法。本研究通过对地西泮、谷维素和维生素B1按1∶32∶8的比例组成复方(以下简称谷维安,该组方依据另文发表)后的抗焦虑作用的研究,发现其合用后在产生相同的抗焦虑作用的情况下,可以大大降低地西泮的使用量。

材料和方法

1　药品

地西泮(大同市惠达制药厂,批号: 960610) ,谷维素,维生素B1,批号: 960411 ,由山东济宁市粮油

化工厂提供,用1 %羧甲基纤维素配成混悬液。五甲烯四氮唑,希格玛产品,用生理氯化钠溶液配制。

2　动物

昆明种小鼠,雄性,18～25g ; Wistar大鼠,雄性,180～250g。实验动物均由北京大学医学部实验动物部提供,符合国家二级实验动物标准。

3　方法

3.1　小鼠高架十字谜宫实验

迷宫为木制的,由2个开放臂和2个封闭臂组成。开放臂为750px×125px ,封闭臂为30 cm×125px×375px ,开放臂和封闭臂交叉处为一个125px×125px的中央平台,开放臂和封闭臂底部离地面38 . 125px。实验是在上午8 :30～11 :30进行。将实验组和对照组动物分别灌胃给予药物或溶剂30min后轻柔地抓到迷宫的中央,动物的头朝向开放臂,松开手后立即开始记录5min内动物在开放臂和封闭臂内停留的时间和进入次数,并计算在开放臂停留时间占开放臂和封闭

臂停留时间的百分比。3.2　大鼠高架十字谜宫实验　迷宫为木制的,

由2个开放臂和2个封闭臂组成。开放臂为1250px×250px ,封闭臂为1250px×250px×1000px ,开放臂和封闭臂交叉处为一个250px×250px的中央平台,开放臂和封闭臂底部离地面1250px。实验是在上午8 :30～11 :30进行。将实验组和对照组动物分别灌胃给予药物或溶剂30min后轻柔地抓到迷宫的中央,动物的头朝向开放臂,松开手后立即开始记录5min内动物在开放臂和封闭臂内停留的时间和进入次数,并计算在开放臂停留时间占开放臂和封闭

臂停留时间的百分比。

3. 3　五甲烯四氮唑辨别刺激拮抗实验

3.3. 1　药物辨别装置 　大鼠辨别训练箱为经过改进的Skiner式双杆训练箱。训练箱置于具有避光、隔音及通风换气功能的控制箱内。实验过程由计算机自动控制完成。

3.3. 2　建立大鼠五甲烯四氮唑辨别模型 　指定训练箱内一个杆为药物(五甲烯四氮唑)杆,另一个杆为盐水杆,每天给大鼠腹腔注射五甲烯四氮唑20mg·kg- 1(D期)或生理氯化钠溶液(N期)15min后放入辨别训练箱开始训练大鼠在D期踏药物杆、在N期踏盐水杆。踏正确杆时便可获得食物强化,踏错误杆得不到强化。从FR1(踏一次正确杆得到一次强化) 开始,依D , N , D , N . . .次序循环,每天训练30min为一个实验期,每个实验期结束时记录大鼠踏杆的正确率。若连续4个实验期踏杆正确率均大于80 % ,则FR增加1 ,直至FR10(踏10次正确杆得到一次强化) 。在FR10条件下,连续4d踏杆正确率均达80 %以上,则表明大鼠已建立了对五甲烯

四氮唑的辨别效应。

3.3. 3　五甲烯四氮唑辨别效应对抗实验 　对五甲烯四氮唑已形成稳定辨别效应的大鼠,灌胃给予受试药物或溶剂后15min腹腔注射20mg·kg- 1的五甲烯四氮唑,15min后放入辨别刺激实验箱测定大鼠对五甲烯四氮唑的辨别反应。

4　数据处理

数据以均数 ±标准差表示,组间比较采用成组t 检验, ED50值采用Bliss法计算。

结 果

1　小鼠高架十字迷宫抗焦虑实验同对照组相比,谷维安3个剂量组和地西泮3个剂量组在开放臂停留时间的百分率都明显增加(P< 0 . 01) ,表明都产生了明显的抗焦虑作用。地西泮大、中、小3个剂量组的剂量分别与相应剂量的谷维安所含的地西泮的量相等。谷维安与相应剂量的地西泮相比,谷维安大剂量组在开臂停留时间的百分率明显高于地西泮大剂量组,这表明地西泮与谷维素、维生素B1 合用后,地西泮的抗焦虑作用得到明显的加强。

2　大鼠高架十字迷宫抗焦虑实验同对照组相比,谷维安3个剂量组和地西泮3个剂量组在开放臂停留时间的百分率都明显增加( P<0 . 01) ,表明都产生了明显的抗焦虑作用。地西泮3个剂量组的剂量分别与相应剂量的谷维安组所含的地西泮的量相等。谷维安与相应剂量的地西泮相比,谷维安大、中剂量组在开放臂停留时间的百分率明显高于地西泮大、中剂量组,这表明地西泮与谷维素、维生素B1 合用后,地西泮的抗焦虑作用得到明显的加强。3　五甲烯四氮唑辨别效应对抗实谷维安和地西泮对抗大鼠五甲烯四氮唑辨别刺

激效应的ED50值分别为23 . 4和3 . 5 mg·kg- 1。复方地西泮23 . 4 mg·kg- 1的剂量中含0 . 6 mg·kg- 1的地西泮,远远低于单独使用地西泮所测的ED50值3 . 5 mg·kg- 1

。这表明地西泮与谷维素和维生素B1合用后,地西泮的抗焦虑作用得到了明显的加强。

讨 论

本研究采用了3种抗焦虑方法:大、小鼠高架十字谜宫法和大鼠五甲烯四氮唑辨别法,对地西泮与谷维素和维生素B1 合用后的抗焦虑作用进行了研究,并同单独使用地西泮的抗焦虑作用进行了比较。3种方法都表明,地西泮的抗焦虑作用在合用后得到了明显的加强,但其作用机制还不十分清楚。谷维素的协同作用很可能与其调节间脑功能、激活与自主神经系统有关的丘脑下部和大脑边缘系统、改善自主神经功能的作用有关;维生素B1的协同作用很可能与其在能量代谢中的作用有关。地西泮与谷维素和维生素B1合用后,大大增强了地西泮的抗焦虑作用,这一点在临床上是很有实际意义的。

因为在产生相同药效的情况下,这种复方可以降低地西泮的用量,从而减少其依赖性的产生。