讨论

垂直传播是妊娠期传染病的一个主要并发症[1]。相比于未妊娠的育龄期女性，妊娠期女性需要更关注新冠病毒[2]。新冠感染后早产、子痫前期、剖宫产、胎儿血管灌注不良、胎膜早破和围产期死亡的发生率更高[3，4]。尽管有许多文献报道了新冠的垂直传播[5]，但是目前只有Vivanti[6]、Fenizia[7]、Correia[8]的研究确定了是胎盘传播。

一些研究在胎盘、羊水和脐带血中发现了新冠病毒[9-11]，然而妊娠期新冠垂直传播依然罕见。新冠病毒会被胎盘屏障隔离，被胎盘免疫系统控制，减少细胞和组织损伤，从而减少垂直传播[12]。因此胎盘是研究垂直传播的关键。血管紧张素酶2（ACE2）是新冠病毒进入细胞的关键，同时需要TMPRSS2蛋白。研究发现合体滋养层和绒毛外滋养细胞ACE2和TMPRSS2的mRNA水平较低[9,13]，因此认为ACE2并不是新冠病毒垂直传播的关键[14]。相反，介导寨卡病毒和巨细胞病毒的受体在胎盘表达丰富，因此常导致新生儿感染。据我们所知，目前未证明新冠病毒入侵胎盘细胞是通过ACE2[15]。

也有研究认为胎盘炎症是垂直传播的关键。Lye等[16]报道绒毛膜炎的胎盘表达ACE2增多，他们认为垂直传播可能是因为胎盘合并了绒毛膜炎。抗体也可能通过结合Fc受体促进病毒穿过胎盘。新冠病毒感染胎盘巨噬细胞只在一例病例中发现过，说明这是一种罕见机制[17]。Yoel Sadovsky等人的报道发现miRNA也可能参与胎盘保护病毒感染[18]。

本案例中，母亲病毒血症可能会导致胎盘功能进一步恶化。但是新冠病毒血症很少见，只有1%[19]。因此认为胎盘对于预防新冠垂直传播非常重要，尽管机制尚不明确。

本案例母亲具有新冠的典型症状[20]，同时也有腹痛和胎动减弱。与之前报道一样，分娩后母亲迅速好转[21,22]。母亲同时也有炎症标志物升高，说明了全身性炎症[23]。分娩时发现血中存在病毒，而胎盘中病毒量最高。病毒蛋白被发现存在于细胞滋养层、合体滋养层和绒毛周围的纤维蛋白沉积。

本案例的新生儿由于胎盘异常发生了一过性窒息，在恢复呼吸后，进行了常规的早产治疗。检测发现第5天时上呼吸道病毒量最高，之后病毒量逐渐减少，直到第20天检测不到，同时新生儿IgM和IgG阳性。之前研究证明IgG可以通过胎盘，而IgM不可以[24,25]。母亲分娩日IgM弱阳性，IgG阴性。第7日新生儿IgG阴性，因此我们认为抗体不是来源于母亲，而是新生儿自身形成的。新生儿产后感染新冠被排除，因为所有相关人员均为阴性。

母亲、新生儿、胎盘的病毒基因组长度都是29903bp，属于20B/GR/B.1.1型。进一步分析发现母亲血和胎盘的病毒都有有11个单核苷酸和1个多核苷酸突变点位。有趣的是，新生儿的病毒是混合型，除了和母亲血及胎盘一样的基因型（第2天80%和母亲一样，第5天67%和母亲一样），也有另一种新的基因型，具有一个额外的单核苷酸突变点位A107G。之前研究也发现了病人体内的基因突变存在[26,27]。目前这是第一个病例发现垂直传播的新生儿体内新冠病毒发生了持续的基因突变。

新冠病毒基因组的进化速度为每年每点位8×10-4次[28,29]，尽管相对于细菌或宿主很快，但是对于RNA病毒依然较慢。因此我们不认为病毒基因组会独立分支。即使两个病人的基因组有小的差别，也没有意义。对于本案例的基因差别有一些可能的解释：第一，遗传漂移，可能是胎盘中的病毒未基于遗传选择发生的随机的基因突变。第二，更可能是由于母亲的病毒传播至胎儿后，由于环境变化发生了变异。总之，母亲、胎儿、胎盘的病毒依然具有明显的相似度，具有一样的单核苷酸突变点位。

基于以上的遗传发现、胎盘病理和病毒量，我们认为胎儿是在宫内感染的病毒。本案例的2个要点如下：

1.新冠病毒宫内垂直传播可能导致胎盘异常和新生儿异常，但是很不常见。

2.宫内新冠传播可能不会导致严重的新生儿结局。

参考文献略。