一例以中枢神经系统感染为主要表现的线粒体脑肌病病例分析

患者杨某，男性，49岁，其母亲有糖尿病病史。于2011年8月15日无明显诱因下出现头痛，以前额为明显，无恶心、呕吐，无双侧眼球一过性黑朦，无二便失禁。

当时症状可耐受，未引起注意，同年8月17日家人发现患者反应迟钝、行为异常，言语不能伴有意识模糊，8月18日晨急诊来本院就诊，体温37.6℃，入院途中呕吐一次，非喷射性。

急诊行头颅CT检查：左侧额叶稍低密度影。

门诊拟“中枢神经系统感染待排”收入院进一步检查、治疗。

入院后急诊头颅MRI检查：左侧额叶及皮层下可见片状长T1、T2信号影，轻度脑萎缩，伴脑室扩大，考虑缺血性病变。

行脑电图检查：广泛、弥漫性异常改变，可见棘慢波综合、尖慢波综合。

心电图为：ST-T改变。

18日上午10点左右突发意识丧失，面色发绀，牙关紧闭，口吐白沫，口中异常尖叫声，双眼上翻，四肢呈强直性抽搐，头后仰，小便失禁，给予静脉推注地西泮后，症状持续2min左右抽搐停止，约1min后神志恢复，对发生事件无记忆。

查体：颈软，未见其他阳性神经系统定位体征。给予甘露醇脱水降低颅内压治疗，给予供氧，维持水电解质平衡治疗，考虑中枢神经系统感染引起继发性癫痫发作">癫痫发作可能，给予更昔洛韦静脉点滴抗病毒。

脑脊液：正常。

因患者反复抽搐伴发热，家人要求去外院进一步治疗。外院住院期间诊断糖尿病，经治疗后症状稳定，出院。2012年春节再次抽搐，表现为发热，抽搐，智力明显下降，听觉减退，反应迟钝，消瘦，活动后乏力。相关检查提示线粒体脑病。

诱发定位检查：听觉诱发定位（ARB)左侧80d声强刺激仅引出Ⅴ波，100db刺激引出各波各峰间期正常；视觉诱发电位：双侧pi波潜伏期延长；正中神经体感诱发电位（SEP/MD)：双侧N3波潜伏期延长，余双侧各波潜伏期正常。

考虑左侧听神经功能异常，双侧视觉传导通路功能障碍；双侧正中神经至皮层感觉传导功能障碍。

行股四头肌活检：肌膜下或肌纤维内可见不规则红色颗粒状改变称破碎红纤维（RRF)。基因检查（标本：晨尿200mL，DNA双向测序分析），检查位点：①线粒体DNA3243；②线粒体DNA8344;检查方法DNA双向测序分析，该检查中心以NCBI公开发表的基因序列标准序列，将测序结果与其结果对比得出判断，线粒体DNA序列号为NC>012920。③结果经序列分析，本例测序所得线粒体DNA第3243位碱基序列与标准序列比较存在mrDNA3243>G基因突变，送检样本检测到线粒体DNA第3243位碱基线粒体脑肌病相关的基因突变，第8344位碱基未检测到与线粒体脑肌病相关的基因突变（见图1、2)。

影像学检测（头颅MRI及股四头肌磷谱）：右侧股四头肌Pi/PCi0.125(promotion 1)、0.147(promotion 2)、0.136(aftermotion)。①侧颜枕叶、左侧颜叶外缘及两侧海马肿胀，伴轻度细胞毒性水肿；②两侧额顶叶、侧脑室旁脱髓鞘改变（Feakas Ⅰ级）；③脑脊液、两侧底节区均可见乳酸峰显示，左侧海马NAA轻度降低（神经元功能及数量下降）（图3、4)。

线粒体疾病主要是因为基因突变导致呼吸链功能障碍而引起的一组临床症状，与遗传有关。MELAS综合征是mtDNA严密相关的母系遗传方式决定突变垂直传代的类型，即母亲将她的mtDNA传给所有的儿女，但只有女性能将其mtDNA传递给下一代。

母系遗传基因缺陷表达与否取决于“复制分离”和“阈值效应”两方面，这一特征已在LHON、MERRF、MELAS、NARP和糖尿病并发耳聋等得到证实。该患者家族中为发现有类似疾病，其母亲有糖尿病病史，MELAS患者最常见的内分泌紊乱表现为糖尿病，有研究表明3243A>G位点突变引起的糖尿病大约占胰岛素依赖的2型糖尿病的2%，因此，临床上有母系遗传糖尿病、神经性耳聋的病史，应考虑是否为线粒体疾病。

MELAS基因突变引起的糖尿病在临床上平均发病年龄为38岁，未发病的患者亲属随着年龄的增长，会出现不同程度的糖耐量异常。引起糖尿病的原因可能是肌肉组织糖代谢紊乱以及肝脏糖异生障碍导致乳酸酸中毒所致。

一方面，线粒体功能失调导致异常增高的乳酸进人肝脏，刺激糖异生；另一方面，由于能量依赖的钠钾菜功能下降，ATP产生减少，胰岛B细胞分泌胰岛素减少。该患者母亲有糖尿病病史，患者发病后听觉诱发电位提示左侧80db声强刺激仅引出Ⅴ波，100db刺激引出各波各峰间期正常；考虑左侧听神经功能异常。与文献报道一致。

线粒体病主要由线粒体DNA(mtDNA)的突变造成，包括点突变、缺失、重复及丢失等。确定一个mtDNA突变是否为致病突变，有以下几个标准：（1）在种系发生中属高度保守位点或此位点在mtDNA结构上具有明显的性；（2）以异质性状态存在，这是导致线粒体病的突变的一个普遍特点；（3）在大量的正常人群中未能次现；（4）在有类似表现型却又不属于同一家系的患者中发现相同的突变；（5）突变发生的严重程度与临床及生化表型的严重程度呈正相关；（6）使用无mtDNA细胞系的细胞融合实验证实，该突变足以引起呼吸链缺损，这已成为判断一个mtDNA突变是否与细胞功能障碍相关的标准方法；（7）呈母系遗传。

与线粒体疾病相关的核DNA损害包括：编码线粒体蛋白质的基因突变；蛋白质进人线粒体的障碍；基因组间的通讯障碍。

目前国外资料报道大约每8000人中就有1人存在着影响线粒体功能的基因突变，仅MELAS而言至今已经发现至少有15种不同的线粒体基因变异，其中80%的患者都是因为A3243GtRNA[Leu(UUR)]变异引起的，3271 T>C点突变次之。

脑影像学检查对MELAS的临床诊断具有重要辅助作用。本例患者的MRI及MRS检查：①左侧颞枕叶、左侧颞叶外缘及两侧海马肿胀，伴轻度细胞毒性水肿；②两侧额顶叶、侧脑室旁脱髓鞘改变（FezakasI级）；③两侧底节区均可见乳酸峰显示，左侧海马NAA轻度降低（神经元功能及数量下降）。

MELAS综合征脑MRI的特点为患者两半球后部多发卒中样异常信号，病变不按血管解剖分布，累及皮层和皮层下白质，可见皮层的层状异常信号。有人认为这种皮层和皮层下多发性层状异常信号是MELAS的特征性改变，具有重要诊断意义。

肌肉活检病理学检查是诊断MELAS的重要手段。到1984年Pavlakis等首先报道本病。人们对MELAS的肌肉病理学改变认识越来越深人，肌纤维中发现RRF是诊断线MELAS的重要依据。

肌肉活检：在肌膜下或肌纤维内可见不规则红色颗粒状改变（RRF)，系异常线粒体堆积的一种表现。本例患者行股四头肌活检发现在肌膜下或肌纤维内可见RRF的存在，是诊断的有力证据。

近年随着遗传学和分子生物学的飞速发展，对MELAS发病机制的探索取得了显著进展。首先Andersn等于1987年完成了mtDNA的全部序列分析，Holt于1988年发现线粒体肌病的肌肉组织中mtDNA大片段缺失，同年Wallace报道了第一例LHON患者的mtDNA点突变，研究证实此综合征具有与MELAS—样的tRNA Leu(UUR)的323核苷酸位点的点突变。

本例患者的首发临床表现的特点：MELAS综合征是一种线粒体遗传病，临床表现是全身性的，但是由于各酶体系缺失受累程度不同而临床表现各有侧重，因此，有些患者的表现类似于中枢神经系统感染。

本组患者之所以以脑炎症状首先表现可能有以下几种原因：（1）具有与中枢神经系统感染相似的临床表现（发热、胃肠道症状，局灶性神经功能缺损、癫痫、脑脊液改变），该患者表现为呕吐、抽搐等症状。

（2）不具备MELAS综合征的常见表现章碍、早年发病、头颅MRI改变及肌肉活检等改变）。发热的原因可能是因为机体免疫力下降而病毒感染，也可能是病变累及了下丘脑，出现发热以后，导致代谢增高，ATP消耗过多，而生成不足，加重了线粒体的负担，氧化应激产生过多的氧自由基，导致线粒体衰竭而死亡，出现一系列的临床症状，包括癫痫样发作。

Spamc曾经应用免疫组化技术对同一个患者的脑组织不同部位进行了呼吸链中一些亚单元的表现度的研究，他发现MELAS综合征的患者的责任病灶中含有病态的线粒体基因，自然状态下可以维持正常的新陈代谢，当局部ATP需求增加时，这些病态的基因就可以引起卒中样、癫痫样发作，Shafttern也持有同样的观点。因此，发热可能是导致MELAS患者反复发作的一个重要诱因。

尽管越来越多的线粒体疾病为我们所认识，但要对患者做出明确的诊断分型仍然是一个很大的挑战，因为有些患者的基因检测和临床表现是不相符的，基因突变和临床表现的多种类型又进一步加剧了诊断的难度。除了典型临床特征，一些患者仅表现为一些非特异性临床表现，如肺动脉高压、系统性脉管炎、偏头痛、假性肠梗阻等，少部分患者可出现周围神经病，表现轻微感觉异常、袜套样麻木感等。这些都给本病的及时正确诊断提出了更高的要求。