年终盘点：肿瘤免疫治疗进展
免疫治疗已成为癌症精准医疗中的一大热点，并已逐步发展成为继手术、化疗和放疗后的第四种肿瘤治疗模式。2019年，肿瘤免疫治疗有突破有进展。值此新年之际，转化医学网整理了今年热门的免疫治疗研究文章，共有12篇。
01 Treg细胞重编程改善免疫治疗
Mauro Di Pilato,et al.Targeting the CBM complex causes Tregcells to prime tumours for immune checkpoint therapy.Nature (2019) .
免疫疗法虽好，但也并非万能，目前最如火如荼的PD-1/PD-L1疗法总体上只能使约20%的人获得较好的响应，其余疗法的应用也不尽如人意。导致这一结果的缘由之一就是异常活化的Treg细胞。癌症发生时，Treg细胞经TCR介导的信号刺激活化后可分泌多种抑制性细胞因子 ，进而限制免疫系统对抗癌症的能力，让肿瘤细胞逃避免疫监视。马萨诸塞州综合医院的研究人员通过靶向Treg细胞中的重要信号调控蛋白——CBM复合物，实现对Treg细胞的重编程，有效降低了Treg细胞的免疫抑制，从而促进了肿瘤免疫治疗。
由CARMA1、 BCL10、MALT1三个蛋白构成（其中CARMA的缺失是致命的，但表达减少足以维持免疫耐受）的CBM复合物是Treg细胞重要的信号调控蛋白，可以作为Treg细胞失活的靶点之一。研究人员通过删除Treg细胞中的CARMA1基因部分拷贝或使用抑制MALT1的药物使CBM复合物表达减少，实现重新编程Treg细胞，进而治疗荷瘤小鼠。
结果显示，重新编程Treg细胞有效降低了细胞抑制性因子的分泌，并使炎症促进因子的分泌大大增加，使得肿瘤组织产生了局部炎症，导致细胞毒性CD8T细胞、天然杀伤细胞的浸润增加，这成功解除了Treg细胞所致的免疫抑制。而且研究发现进一步用抗体阻断PD-1可使肿瘤完全消失！该结论在多种肿瘤中得到了证实。
02“不要吃我”信号让肿瘤细胞无处可逃
CD24 signalling through macrophage Siglec-10 is a target for cancer immunotherapy. Nature. 2019.
美国斯坦福大学医学院的Irving L. Weissman团队发现一种名为CD24的蛋白可以作为新的免疫检查点，对卵巢癌和乳腺癌的免疫治疗可能有很好的效果。
CD47是最近发现的一种信号蛋白，目前针对CD47靶点的抗体药物研发已经进入临床试验阶段。然而根据已有的临床试验数据，发现CD47抗体治疗并非所有患者都有效，这表明一定还有一些重要的信号蛋白没有发现。
研究人员对有大量巨噬细胞浸润的肿瘤进行研究，并在这些癌细胞中筛选出一种细胞表面蛋白：CD24。
CD24是一种与CD47相似的信号蛋白，并且可以与肿瘤相关巨噬细胞表面的Siglec-10结合，激活SHP-1/SHP-2介导的抑制性信号通路。对人类细胞和动物的研究证实，当CD24信号被阻断时，免疫细胞被激活并开始杀伤癌细胞。
实验结果表明，CD24信号阻断方法对于卵巢癌和三阴乳腺癌更加有效。总体来讲，CD24-Siglec-10可调控巨噬细胞介导的抗肿瘤免疫反应，CD24阻断或可成为肿瘤免疫治疗尤其是对乳腺癌或卵巢癌免疫治疗的新靶点。
03成也萧何败萧何——肿瘤免疫疗法成败皆系于钾离子
Suman Kumar Vodnala,et al.T cell stemness and dysfunction in tumors are triggered by a common mechanism.Science 29 Mar 2019.
近年来，PD-1/PD-L1疗法和CAR-T疗法的出现为癌症的治疗模式带来了革命性的变革，俨然成为当前肿瘤治疗领域的热点。但是，目前免疫治疗对晚期肿瘤的效果基本只有25%-30%左右，于其他患者而言不过是纸上谈兵。
美国国立卫生研究院（NIH）和美国国立癌症研究所（NCI）的研究人员指出，肿瘤微环境（TME）中高浓度的钾离子（K+）正是让免疫治疗中被激活的免疫细胞对肿瘤肆虐袖手旁观的元凶！更有意思的是，他们指出K+同时还可以恢复T细胞的干性！将之应用于过继性T细胞治疗疗效非常可观，也就是说，K+对肿瘤免疫治疗来说是把双刃剑。
虽然研究表明高浓度K+竟然给不同肿瘤免疫治疗方式带来了完全相反的效果，是利是弊还是要具体疗法决定。但于体内而言，TME的高浓度K+显然不是好事，控制K+浓度是免疫治疗的关键之一。而体外高浓度K+环境下的T细胞扩增回输也暂时只是动物实验结果，仍需更多时间和实验加以证明。
04 CAR-T涉足艾滋治疗
Eytan Herzig,et al.Attacking Latent HIV with convertibleCAR-T Cells, a Highly Adaptable Killing Platform.Cell.
1981年，美国首次发现艾滋病人，随后艾滋病迅速在全球广泛流行。然而目前尚无根治艾滋病病毒（HIV）感染的有效药物，抗逆转录病毒疗法（ART）下仍持续存在的HIV潜伏库使得患者必须终身服药。想要彻底消灭HIV，只有持续有效的免疫反应才能实现。说到免疫疗法，我们很容易想起如今癌症领域发展得如火如荼的“导弹”——CAR-T。
美国格莱斯顿研究所的研究人员开发了一种新型CAR-T，将HIV广泛中和抗体（bNAb）与杀伤性T细胞相结合，成功消灭了大量HIV感染的细胞，同时显著缩小了HIV潜伏库，有望实现艾滋病的持续缓解或功能性治愈。
05肿瘤疫苗与CAR-T疗法的完美结合，绝杀体内所有肿瘤细胞
Leyuan Ma et al. Enhanced CAR–T cell activity against solid tumors by vaccine boosting through the chimeric receptor
麻省理工学院（MIT）的科学家们开发出的一种新型“抗癌疫苗”，能够极大提高CAR-T疗法的疗效，让其能对实体肿瘤进行有效攻击，最终可清除60%的小鼠体内的实体瘤，此外，还能刺激免疫系统产生记忆T细胞，防止肿瘤复发。
CAR-T疗法对于实体瘤的治疗有着很大的困难，因为实体瘤中没有明显的只存在于癌细胞而不存在于正常细胞的有效靶点。研究人员将这一局限性归结于肿瘤环境的免疫抑制状态，他们认为免疫T细胞一旦进入这个环境，就会产生免疫抑制，无法攻击肿瘤。基于此，针对解决T细胞免疫抑制状态的肿瘤疫苗得以问世。
这种疫苗的一端是能够激活CAR-T细胞的抗原，另一端是一条由脂类分子组成的长“尾巴”。在脂质尾的帮助下，这种疫苗能够与血液中的白蛋白（albumin）结合，使疫苗能够直接到达淋巴结。
研究者进行动物实验发现，只进行CAR-T治疗的小鼠血液中几乎检测不到这些CAR-T细胞，而辅助以疫苗的小鼠中，CAR-T细胞出现了快速激活与扩增，并且一段时间后小鼠体内的所有T细胞中，CAR-T细胞占到了65%之多。接下来在不同肿瘤的小鼠模型中进行的实验表明，这一方法在胶质母细胞瘤、乳腺癌、黑色素瘤中都观察到了预期的效果。
据分析，抗癌疫苗与CAR-T疗法的组合，能在60%的小鼠中清除肿瘤。令人惊喜的是，在治疗的2个多月后，研究人员们重新将相同的癌细胞注射到小鼠体内，发现这些癌细胞很快被免疫系统清除，这似乎表明，这些小鼠对同样的癌细胞已经有了抵抗力。
06 揭秘癌症免疫治疗患者反应巨大差异关键原因，有望覆盖所有患者！
https://www.nature.com/articles/s41467-019-13385-x
目前癌症免疫治疗最需要突破的一点，就是各癌症患者之间存在极大的治疗反应差异。墨尔本伦敦大学学院和彼得·麦克卡伦癌症中心的科学家们在这一领域取得了突破：他们发现，白细胞释放出有毒的蛋白质来杀死癌细胞和病毒感染细胞，不同于化疗的杀敌一千自损八百，它们利用自身细胞包膜的物理特性来保护自己免受任何伤害。这极大程度上解释了癌症患者对癌症免疫疗法的反应差异，相关文章已在线发表在Nature communications上。
在本次研究中，研究人员了解到CTLs（细胞毒性T淋巴细胞）通过在突触内质膜的两种保护特性来实现这一点：CTL膜排斥穿孔素通过将其脂类在免疫突触中的有序状态（脂筏），同时也暴露在突触内的磷脂酰丝氨酸（PS），从而产生负电荷的汇，隔离并使任何残留的穿孔素失活。细胞对穿孔素的抗性支持了它们杀死多个目标的能力，并使它们能够维持免疫平衡从而进行自我保护。总之，CTL通过动态控制其膜脂组成来保护自己免受穿孔素的侵害。该研究为癌症免疫治疗的优化提供了理论基础，有望再次打破目前癌症治疗的僵局。
07免疫检查点抑制剂与肠道微生物双剑合璧抑制黑色素瘤发展
Yan Li, Roberto Tinoco,Gut microbiota dependent anti-tumor immunity restricts melanoma growth in Rnf5−/− mice
由桑福德·伯纳姆·普雷比斯医院的研究人员领导的40多名科学家和三所医院组成的研究团队在著名期刊Nature Communications上详细阐述了肠道菌和癌症免疫治疗之间的关系。团队研究了缺乏RNF5（一种泛素连接酶，有助于去除不适当折叠或受损的蛋白质）基因的遗传小鼠模型。
结果发现，在具有完整的免疫系统和肠道微生物组的前提下，缺乏RNF5的小鼠能够抑制黑色素瘤的生长。研究人员还发现了11种细菌的混合物，这种细菌混合物可以激活小鼠的免疫系统并减缓黑色素瘤的生长速度。
08 肿瘤与免疫系统“相爱相杀”
Tullia C. Bruno,Creg J. Workman,Dario A. A. Vignali. Adaptive plasticity of IL-10+ and IL-35+ Treg cells cooperatively promotes tumor T cell exhaustion.
匹兹堡大学医学院免疫学教授Vignali和他的团队研究了一组称为调节性T细胞（Tregs）的免疫细胞，这种免疫细胞有助于维持免疫系统的微妙平衡文章发表在《Nature immunology》上。
在人体内通过巩固免疫反应，保持免疫系统敏感性，进而及时捕获各种危及人体健康的威胁，但免疫系统并不是总是保持其高度敏感性，这导致自身免疫疾病的发生。为了控制整个免疫系统的敏感性，调节性T细胞（Tregs）释放出一些被称为细胞因子的小蛋白质，进而调节免疫系统的敏感性。研究证实，肿瘤细胞可以巧妙地利用肿瘤微环境中的调节性T细胞（Tregs）来躲避杀伤性T细胞的查杀，进而逃避机体的免疫防御机制。
09 新靶点助力告别免疫逃逸
Juming Yan, et al.MAIT cells promote tumor initiation, growth and metastases via tumor MR1.Cancer Discovery.December 11, 2019.
机体免疫系统具有免疫监视功能。当体内出现恶变细胞时，免疫系统能够识别并特异性清除这些“非己”细胞。但肿瘤细胞仍可在机体内生长，表明肿瘤细胞能够逃避宿主免疫系统的攻击，或是通过某种机制使机体下调有效的抗肿瘤免疫应答。其中肿瘤细胞自身修饰变化引起的抑制细胞活化是肿瘤免疫逃逸的重要机制，目前虽已发现不少相关通路，但仍只是冰山一角。
QIMR Berghofer医学研究所的研究人员成功为该机制研究添砖加瓦。他们发现一种易被人忽略的调节性T细胞——MAIT细胞可在肿瘤细胞表面因子MR1分子的作用下促进免疫逃逸，同时指出可将MR1分子作为肿瘤治疗的新型靶标，有望显著遏制肿瘤免疫逃逸，助力提高肿瘤治疗疗效并改善患者预后。
10肌酸补充剂增强癌症免疫治疗效果
http://jem.rupress.org/content/early/2019/10/17/jem.20182044
T细胞在介导和协调针对癌症的免疫反应中起着核心作用，而 T细胞的激活及功能的表达需要能量的维持，在癌症免疫治疗过程中，常常因为T细胞功能的不足导致免疫治疗效果差强人意。加州大学洛杉矶分校的最新研究指出，补充肌酸可显著抑制多种肿瘤小鼠的肿瘤生长。不仅如此，补充肌酸与检查点抑制剂阻断治疗（例如PD-1 / PD-L1阻断）联合可协同阻止肿瘤组织生长。
研究表明，肌酸起着“分子电池”的作用，可以保存生物能量来驱动T细胞的活动，是控制抗肿瘤T细胞免疫力的重要代谢调节剂，该研究也强调了补充肌酸改善基于T细胞的癌症免疫疗法的潜力。接下来，该研究小组计划将其纳入临床实验，在人类实验中，他们将致力于确定适当的剂量、时间和方法，以使人们补充肌酸来提高现有的免疫疗法。
在CrT-KO小鼠中，已经观察到了多种小鼠肿瘤模型中多种免疫细胞的低反应性。肌酸还可能调节对多种癌症以外的疾病的免疫反应，因此，研究肌酸在不同健康和疾病条件下调节各种免疫细胞的作用将是未来研究的趋势。
11现有免疫疗法成功激活无活性免疫细胞
Walter Paul Weber, Bernd Bodenmiller. A Single-Cell Atlas of the Tumor and Immune Ecosystem of Human Breast Cancer
为了探究乳腺癌微环境的特征及其与临床数据的关联，苏黎世大学和IBM研究院的研究人员使用质谱流式细胞术检查了来自140名患者的数百万癌症和免疫细胞，进而绘制了乳腺癌中肿瘤细胞和免疫细胞的图谱。利用这项技术能够非常精确地检查癌细胞的多样性，并描述肿瘤中存在多少种不同类型的癌细胞。
研究人员同时分析了免疫系统的肿瘤相关巨噬细胞和T细胞，发现之前认为的更具侵袭性的肿瘤中其组成的肿瘤细胞也更具有多样性，这一看法是不正确的。在大多数情况下，更具侵袭性的肿瘤仅由单一类型的肿瘤细胞支配，其通常表现出高度的异质性。
在一组乳腺癌患者中，研究人员发现肿瘤细胞周围存在大量无活性免疫细胞，这些免疫细胞可通过现有免疫疗法成功激活进而对抗肿瘤的增殖与转移。这一发现同样适用于原来那些被认为不适合使用免疫疗法的乳腺癌患者。
因此，对整个肿瘤组织中的肿瘤细胞和免疫细胞进行全面地单细胞分析可以为精准医学治疗提供良好的靶向信息。不同肿瘤与不同肿瘤之间，其内在肿瘤细胞组成及免疫细胞的组成存在巨大的差异，但一些侵袭性的乳腺癌含有相似的肿瘤组成类型，这一类型或可成为未来肿瘤免疫的关键位点。
12 天然抗氧化剂改善肿瘤免疫治疗
M. Hanief Sofi,et al.Thioredoxin-1 confines T cell alloresponse and pathogenicity in graft-versus-host disease.JCI.
肿瘤微环境中大量的有毒活性氧分子（ROS）通过破坏淋巴细胞、增强造血干细胞细胞移植（HSCT）后供体细胞对健康细胞的反应性，而影响着细胞治疗的疗效。
南卡罗来纳医科大学（MUSC）的研究人员选择了天然抗氧化剂——硫氧还蛋白来对抗ROS。他们对人类T细胞进行了改造，使其过表达硫氧还蛋白，结果显示这些T细胞的寿命明显延长、细胞活力也相应增强，进而显著改善了过继免疫细胞治疗（ACT）对肿瘤的作用。
分析发现，硫氧还蛋白不仅可以中和淋巴细胞表面ROS，还能对淋巴细胞进行重新代谢编程，增强淋巴细胞与肿瘤细胞营养竞争的能力，从而实现对肿瘤的控制与打击。此外研究人员在小鼠模型实验中发现，硫氧还蛋白的抗氧化作用可降低供体T细胞中的毒性ROS，使其对患者健康组织的反应性降低，从而阻止移植物抗宿主病（GVHD）的发展。也就是说，硫氧还蛋白可以同时解决细胞治疗中的两大难题！
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