在癌细胞中，一些抑癌基因的失活可能显著地改变细胞状态，导致癌细胞对某些药物异常敏感。例如，抑癌基因BRCA1/2失活后，PARP抑制剂可对癌细胞产生针对性的杀伤作用，目前已在BRCA1/2突变的卵巢癌、乳腺癌和胰腺癌的临床治疗中取得了极好的效果。这种基于抑癌基因失活的“联合致死效应”是癌症治疗领域的一个重要研究方向。2019年6月11日，中科院生化与细胞所姜海课题组在Cell Reports杂志上发表文章Systematic analysis of drug vulnerabilities conferred by tumor suppressor loss，系统性地分析了癌症中常见的近60个抑癌基因失活后，如何影响癌细胞对二十多种抗癌药物的敏感性，为基于抑癌基因失活发展治疗手段提供了新的研究方向。

　　中科院姜海组系统分析抑癌基因失活对药物敏感性的影响

　　在此前的研究中，分析“基因—药物”相互关系的一个重要方法是，测定近千种癌症细胞系的基因异变情况，并统计各个癌症细胞系对不同药物的敏感性，以此推断是否某个基因的异变会使细胞对某类药物异常敏感。这一研究方法所生成的数据库GDSC（Genomics of Drug Sensitivity in Cancer； https://www.cancerrxgene.org/） 是目前癌症药物敏感性领域最大的数据库。然而，在抑癌基因—药物敏感性这一研究方向上，该方法显示了较大的局限性。在临床上已有确定结论的十余个抑癌基因—药物敏感性组合中，该方法仅能正确预测其中的两个。例如，该方法预测BRCA1/2突变后，癌细胞对PARP抑制剂产生抵抗性，这与临床结论相反。后续的分析发现，癌症细胞系的基因组和表达谱会发生较为迅速的改变，显著影响药物实验的准确性，不同研究机构之间的数据可重复性较差。此外，平均来说，两个癌症细胞系之间，会在数千个基因的突变、表达情况上存在显著差异。在这一背景下，将细胞系之间药物敏感性的差异归结于所聚焦的基因，存在一定的逻辑缺陷。

　　为了避免上述因素对于药物敏感性研究的影响，姜海课题组的此项研究中选用了一个基因组高度稳定的小鼠肿瘤细胞系，使用shRNA分别敲减了近60个重要的抑癌基因，并通过实验，一一分析了每一个抑癌基因的失活如何影响二十多种抗癌药物的敏感性。该实验系统所得出的数据具有高度的可重复性，所发现药物敏感性的变化也可以归结于目标基因的失活。这一研究发现，许多抑癌基因的失活都可能显著影响癌细胞对于一些药物的敏感性，这提示针对抑癌基因的失活，还有很多的探索针对性疗法的可能。此外，在该细胞系中所发现的抑癌基因—药物敏感性的变化在另一个肿瘤细胞系中的表现也高度一致，这提示，通过这一方法所发现的药物敏感性变化反映了基本的生物学机理。

　　中科院姜海组系统分析抑癌基因失活对药物敏感性的影响

　　中科院姜海组系统分析抑癌基因失活对药物敏感性的影响

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