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Cell Stem Cell八大热点文章(12月)

2018.12.28

  《Cell Stem Cell》杂志是2007年Cell出版社新增两名新成员之一(另外一个杂志是Cell Host & Microbe),这一杂志内容涵盖了从最基本的细胞和发育机制到医疗软件临床应用等整个干细胞生物学研究内容。这一杂志特别关注胚胎干细胞、组织特异性和癌症干细胞的最新成果。《Cell Stem Cell》自创刊以来就倍受关注,影响因子迅速提升,从0一冲至16.826,又达到了23.394。其中最受关注的文章包括:

  Single-Cell Sequencing of iPSC-Dopamine Neurons Reconstructs Disease Progression and Identifies HDAC4 as a Regulator of Parkinson Cell Phenotypes

  帕金森病(PD)是一种常见的神经系统变性疾病,其临床症状主要表现为僵化和震颤。目前,全球大约有600万人患有帕金森病。尽管大多数患者为散发病例,但少数患者是由于GBA基因中的变异,特别是N370S突变。

  近日,牛津大学的研究人员利用患者和对照的诱导多能干细胞(iPSC)生成了多巴胺神经元,其丢失导致了该疾病的运动症状。通过大量细胞和单细胞测序,他们梳理了病例和对照的基因表达差异,发现这似乎受到组蛋白去乙酰化酶4(HDAC4)的调节。他们利用正在开发的药物来靶向HDAC4,发现能够纠正与疾病相关的细胞表型。

  “我们发现疾病过程是一个动态事件,并确定HDAC4是早期分子变化的一个关键调节因子,这些变化导致晚期的病理过程,”作者写道。他们认为这种方法也适用于其他疾病,有助于发现疾病机理和治疗靶点。

  In vitro expansion of primary human hepatocytes with efficient liver repopulation capacity

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  肝脏疾病严重威胁人类的生命健康。目前对于终末期肝脏疾病和急性肝衰竭最有效的治疗手段是原位肝器官移植,鉴于供体肝源的短缺和昂贵的治疗费用,细胞治疗和干细胞技术促使研究者逐渐尝试使用人原代肝细胞与类肝细胞替代肝器官移植治疗肝脏疾病。然而,体外培养人原代肝细胞极其困难,一直都是领域里想要突破的难题。

  来自同济大学医学院、中国科学院上海生化和细胞研究所的研究人员建立了一整套全新的人肝细胞体外培养系统,将之前不能培养人原代肝细胞实现了体外高达10000倍的扩增,有效地解决了人肝实质细胞的来源问题,将为体外肝脏疾病的模型构建和药物筛选提供了理想的研究系统。

  Human iPSC-Derived Natural Killer Cells Engineered with Chimeric Antigen Receptors Enhance Anti-tumor Activity

  美国加州大学圣地亚哥分校和明尼苏达大学的研究人员报道利用人诱导性多能干细胞(induced pluripotent stem cell, iPS细胞)培养出的并且以与CAR-T细胞相似的方式加以修饰的自然杀伤细胞(natural killer cell, NK细胞)在小鼠模型中高效地抵抗卵巢癌。

  Kaufman及其团队设计出9种靶向间皮素(mesothelin)的CAR构造体,其中间皮素是一种在许多人类癌症中表达的抗原。在测试这些CAR在体外摧毁癌细胞的效果后,他们选择出最有效的CAR构建体,在人iPS细胞中表达它们,随后将ips细胞分化为NK细胞。

  Kaufman团队通过将人卵巢癌细胞移植到免疫系统受到抑制的小鼠中来构建出小鼠模型。他们随后将CAR-NK细胞灌注到这些小鼠体内,而且为了进行比较,也利用CAR-T细胞进行了同样的研究。

  这些研究人员使用生物发光成像监测肿瘤。他们指出,与接受不表达CAR的NK细胞灌注的对照小鼠相比,接受人ipsC衍生的CAR-NK细胞治疗的小鼠和接受CAR-T细胞治疗的小鼠在21天后都具有缩小的肿瘤。

  Single-Cell Transcriptomics Meets Lineage Tracing

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  这篇综述的侧重点在单细胞测序用于细胞谱系(lineage)追踪,内容包括了不同的算法、策略等等。

  Stem Cell Therapies for Treating Diabetes: Progress and Remaining Challenges

  一个世纪以前,1型糖尿病意味着死刑。现在,它只是日常病。著名国际期刊《Cell Stem Cell》刊登了一篇综述,这篇综述阐述了干细胞治疗糖尿病的关键技术和核心问题。

  在过去的20年中,人们一直在共同努力研究诱导移植耐受性的策略,其中策略之一就是:构建供者-受体造血嵌合体。供体免疫细胞的存在,将培养受体免疫细胞接受供体来源的细胞作为自身细胞,从而防止移植排斥。这种方法的一个挑战是混合嵌合状态的不稳定性,导致宿主或供体免疫系统失衡而被一方主导并接管。当供体细胞占优势时,移植物抗宿主病的风险就很高;当受体细胞占上风时,对供体的耐受性往往会丧失。另一种策略是:用过继细胞疗法促进Tregs功能。过继性Treg治疗的一个挑战是,大量的可对供体反应的效应T细胞可以压倒Treg介导的抑制。用Tregs控制排斥反应,需要减少受体体内针对供体产生反应的T细胞。不断有新的临床前结果表明,Treg细胞治疗可以稳定造血嵌合体,因此,这两种疗法有可能协同作用,以实现更可靠和持久的耐受性。

  Treg细胞治疗提供了许多有吸引力的特点,关乎效应T细胞对主要抗原特异性反应的调节。例如,Tregs通过‘关联抑制’和‘传染性耐受’来控制不希望的免疫反应。在关联抑制中,由一个抗原激活的Tregs可以抑制在同一组织微环境中出现的针对其它抗原的反应。在传染性耐受中,Tregs创造了一个耐受性组织微环境,从而使附近其它的激活T细胞采取调节而不是效应命运。这使得Tregs的抑制性能够随着时间的推移而传播,而不仅仅局限于起始细胞的存在。这些特性确保特异性有限的Tregs能够对局部其它免疫细胞进行特异、显著和持久的控制。的确,单次注射胰岛抗原特异性Tregs可诱导自身免疫性非肥胖糖尿病小鼠糖尿病终生的缓解。目前,Treg细胞治疗T1D患者的早期试验正在进行中,显示了这种方法在患者中的可行性和安全性。

  Human Intestinal Allografts Contain Functional Hematopoietic Stem and Progenitor Cells that Are Maintained by a Circulating Pool

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  在哥伦比亚转化免疫学中心主任Megan Sykes的领导下,研究人员发现肠道中储存有造血干细胞的时候,进而注意到接受肠移植的患者的血液中含有来自供体的细胞。研究人员追踪了捐赠者的血细胞的来源:捐赠者的肠造血干细胞。

  总之,由供体肠内细胞产生的血细胞也可能对移植受体有益。患者血液循环中的供体血细胞越多,其排斥移植物的可能性就越小。

  研究人员正计划进行一项研究,试图增加在肠移植期间传递的造血干细胞数量。其他类型的移植手术也可能受益于类似的干预措施,甚至对于那些似乎不携带自身造血干细胞储存库的器官也是如此。

  本研究对21例接受肠道移植的患者进行了分析。虽然发现新的造血干细胞群体是令人兴奋的,它尚未证明可以改变目前的护理标准。

  一些血细胞有个惊人的来源:你的肠道

  Prolonged Fasting Reduces IGF-1/PKA to Promote Hematopoietic-Stem-Cell-Based Regeneration and Reverse Immunosuppression

  科学家们发现,周期性的长时间禁食不仅对免疫系统损伤(化疗的主要副作用)有保护作用,而且还能诱导免疫系统再生,令休眠的干细胞开始更新。这是人们首次发现,天然干涉手段能够激活干细胞,促进器官或系统的再生。

  研究人员通过小鼠实验和1期临床试验发现,长时间不进食会显著降低白细胞数。进一步研究显示,小鼠周期性禁食“触动了一个再生开关”,改变了造血干细胞的信号通路。造血干细胞负责生成血液和免疫系统的细胞。

  这项研究将有望帮助那些正在接受化疗或者患有免疫缺陷的人,包括自身免疫疾病的患者。目前研究团队正在研究,禁食的干细胞再生效果,是否也能在免疫系统之外起作用。


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