新发现！小鼠中Ras突变型癌症对ATP酶抑制作用明显
美国加州大学旧金山分校Marco Jost、Bhairavi Tolani等研究人员合作发现，在小鼠中Ras突变型癌症对V型ATP酶的小分子抑制作用敏感。相关论文于2022年7月25日在线发表在《自然—生物技术》杂志上。
作为直接抑制的替代方法，研究人员筛选了Ras突变体细胞的敏感性，发现249C是一种Ras突变体选择性细胞毒剂，对各种Ras突变体癌症具有纳摩尔效力。249C以纳摩尔的亲和力与空泡（V）-ATP酶结合并抑制其活性，防止溶酶体酸化并抑制自噬和巨噬途径，而这正是几种Ras驱动的癌症赖以生存的原因。出乎意料的是，249C的效力随Ras驱动突变的身份而变化，在体外和体内对KRAS G13D和G12V的效力最高，突出了突变体对大吞噬作用和溶酶体pH的特异性依赖。
事实上，249C在KRAS驱动的肺癌和结肠癌的小鼠异种移植中有力地抑制了肿瘤的生长而没有不良的副作用。对具有不同KRAS突变的同源性SW48异种移植的比较证实，KRAS G13D/+（其次是G12V/+）突变对249C治疗特别敏感。这些数据确立了在特定KRAS突变（如KRAS G13D和G12V）驱动的癌症中靶向V-ATP酶的概念证明。
据了解，Ras家族蛋白的突变涉及到33%的人类癌症，但对Ras突变体的直接药理抑制仍然具有挑战性。
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