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代谢疗法有望治疗免疫疾病抑制细胞代谢杀死癌症

2018.4.08

　　美国安娜堡市密歇根大学（University of Michigan）的免疫学家/化学生物学家Gary Glick博士有一双儿女。在大约12年前，他发现儿子Jeremy成长迟缓，面色苍白，呈现出不少病态，并抱怨胃和其他地方疼痛。医生们花了大约3年才查出来Jeremy患有克罗恩病（Crohn's disease），这是一种由失调的免疫细胞引起的消化道炎症。

　　这个疾病给Jeremy的生活带来诸多不便，他要注射阿达木单抗（adalimumab，商品名Humira）来控制症状，并且在余生中都不能停药，一直要使用免疫抑制剂。

　　幸运的是，Glick博士自己就在开发这类药物，将来有可能对Jeremy的病情带来改善。Glick博士和其他越来越多的研究者都认为，类似克罗恩病这类由免疫细胞驱动的疾病，有望从新陈代谢的角度攻破。迄今，他已经花费了将近20年的时间，寻找能针对免疫细胞代谢适应症的药物。

　　在20世纪20年代，德国医生/化学家Otto Warburg博士首先认识到，免疫细胞具有独特的自我供能方式。细胞需要产生三磷酸腺苷（ATP）分子来作为生化活动的能量。它们可以通过糖酵解（glycolysis）来代谢葡萄糖，1个葡萄糖产生2个ATP分子。或者，细胞可以通过更复杂、更高效的氧化磷酸化（oxidative phosphorylation）过程来产能，1个葡萄糖产生约34个ATP分子，但这过程也需要其他生化反应来分解脂肪酸和谷氨酰胺等氨基酸。正常的身体细胞通常是依赖氧化磷酸化来满足其大部分能量需求，但是Warburg博士发现，癌细胞的一大特征是依靠糖酵解产能，这被称为“Warburg效应”。除了癌细胞之外，Warburg博士还注意到有一些健康的细胞也依赖于糖酵解途径产能，它们就是免疫细胞。

　　现在的进一步研究显示，当免疫细胞不与病原体作斗争时，会将代谢设在低水平，此时细胞主要通过氧化磷酸化过程产生ATP；但一旦有威胁出现，比如有流感病毒在肺部复制时，免疫系统就会激活细胞对抗入侵者，这些活化的免疫细胞会经历巨大的代谢变化。活化细胞不仅需要更多的能量，每天还可增殖几次，迅速产生数以百万计的后代。为了维持这种级别的变化，细胞还需要大量的原材料，比如DNA、蛋白质和脂质的前体。

　　激活的免疫细胞如何满足对能量和材料的巨大需求，取决于它是什么类型的细胞。起指挥作用的辅助T细胞符合“Warburg效应”，大量吸取葡萄糖并加速糖酵解，同时也提高氧化磷酸化的速度，并且消耗更多的谷氨酰胺；旨在杀死肿瘤细胞和感染病毒细胞的细胞毒性T细胞也采用类似的策略。与这两者不同的是，起免疫抑制作用的调节性T细胞继续从氧化磷酸化过程中获得大部分能量，即使在活化后，它们也会优先利用脂肪酸而非氨基酸和葡萄糖；记忆T细胞通常采用氧化磷酸化途径并消耗脂肪酸；效应T细胞则是重度葡萄糖使用者，利用糖酵解途径产能。这种差异也反映在它们的线粒体中，线粒体是为细胞产能的细胞器，也是氧化磷酸化反应的场所。记忆T细胞的线粒体完整，而效应T细胞的线粒体却不是如此。研究人员认为，破坏线粒体可能会使氧化磷酸化的代谢途径效率降低，并促进糖酵解。

　　这种依据情况而定的代谢适应性，能让免疫细胞更好地发挥保护作用，但有时候也会导致细胞功能障碍。例如在类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）中，活化的T细胞会侵入关节并滞留其中，导致慢性组织炎症。这种行为反映了细胞新陈代谢的改变：与其他活化T细胞一样，涉及RA的T细胞也依赖于糖酵解产能。但它们调整了这一途径，减少了ATP生产，增加了支持其快速分裂所需的分子前体。结果导致T细胞缺乏控制其行为的关键信号分子活性氧物质（ROS）而失控，它们加速增殖，并专注生产促进炎症的种类。这些细胞也更擅长于通过狭窄的空间滑入关节。

　　既然炎症类疾病与免疫细胞的代谢失调有关，那么对其进行代谢调节能否治病呢？一些科学家认为谈论治疗尚不成熟，然而，近日发表在《科学》上的一项研究提供了更多的支持，即抑制免疫代谢可以治疗人类疾病。

　　该研究采用了富马酸二甲酯（dimethyl fumarate），它已经获得美国FDA的批准用于治疗多发性硬化症。虽然研究人员知道这种药物可以抑制免疫细胞，但他们不知道机理如何。由约翰霍普金斯大学（Johns Hopkins University）的研究者领导的一个研究组现在报告说，该化合物抑制了糖酵解所必需的一种酶，增强了可以用药物靶向该途径的想法。也有研究者担心，干预免疫细胞代谢会削弱人体的整个防御系统或伤害其他重要细胞，糖酵解抑制剂会不会有严重副作用？但美国范德堡大学医学中心（Vanderbilt University Medical Center）的免疫学家Jeff Rathmell博士表示说，只有一小部分免疫细胞提高了对这些途径的使用，因此会受到代谢调控药物的影响，但是组成机体的“绝大多数细胞不关心。”

　　Glick博士不是在孤军奋战。为了治疗免疫疾病，医药公司在努力开发其他候选药物，同时研究人员也在考虑利用现有的代谢调控药物，比如治疗糖尿病的二甲双胍（metformin）和2-脱氧葡萄糖（2DG）。甚至有免疫学家认为，所有的免疫疾病都有潜力成为代谢调控疗法的目标。

　　在2015年的一项研究中，美国佛罗里达大学（University of Florida）的免疫学家Laurence Morel博士的研究组给小鼠进行了基因改造，让其产生狼疮类病症，然后用二甲双胍和2DG进行治疗。二甲双胍能抑制氧化磷酸化，2DG则抑制糖酵解。这些药物一起逆转了小鼠中的狼疮症状！狼疮患者会生产攻击自身DNA的抗体。但在治疗开始后，小鼠中这些抗体的水平下降了约50％。而且，研究人员没有发现这些动物显示出更易受到感染的迹象，表示机体的免疫机能仍然工作如常。在另一项2014年的研究中，Jeff Rathmell博士的研究组将抑制糖酵解的二氯乙酸酯（dichloroacetate）添加到实验小鼠的饮用水中，这些小鼠是模拟多发性硬化症的模型，其免疫系统会攻击神经的髓鞘。结果显示，该化合物可防止动物的髓鞘被破坏，减少比如肌无力这类神经症状。

　　约翰霍普金斯大学医学院的免疫学家Jonathan Powell博士的研究组还发现，阻碍细胞代谢也可以抑制免疫系统对移植器官的攻击。他们给接受了皮肤移植或心脏移植的小鼠施用二甲双胍、2DG和另一种阻断谷氨酰胺代谢的药物。接受治疗的小鼠的移植皮肤存活时间比对照动物长了大约四倍，后者迅速发生排斥反应。在接受三联药物的小鼠身上，移植心脏也工作得更长。该研究发表在2015年的《Cell Reports》上。

　　除了动物实验，有一些人体临床试验也用了已经被批准的化合物，如二甲双胍。两年前，阿根廷的研究人员报告，一项包括30例多发性硬化患者试验显示，服用二甲双胍或其他能阻碍氧化磷酸化途径的药物能降低新发的脑损伤。中国的一项临床试验正在测试二甲双胍是否能平息红斑狼疮。到目前为止，这些药物似乎是安全的。Rathmell博士说：“二甲双胍本身对减少免疫力方面的作用很小，但可以减少慢性炎症。”

　　目前，Glick博士和同事正在寻找能够杀死B细胞的化合物，B细胞是产生抗体的细胞，会协助引起狼疮症状。在测试了几种化合物之后，他们发现了一种能阻碍氧化磷酸化所必需的酶的化合物。他们创立的公司Lycera正在评估这种化合物在银屑病或溃疡性结肠炎患者中的效果，后者是一种与克罗恩病有关的肠道疾病。与Jeremy注射的阿达木单抗不同，这种药物可以做成丸剂形式口服使用。Lycera计划在今年晚些时候宣布其两项试验的结果。

　　本月，由Glick博士创立的公司开始对溃疡性结肠炎患者进行临床试验，测试现有的抗寄生虫药氯硝柳胺（niclosamide）的效果。Glick博士指出，通过抑制氧化磷酸化来杀死绦虫的niclosamide具有很长的安全记录，“它被批准用于儿童和孕妇，”他说。如果对这类患者有效，它将有可能被迅速地投入使用。

　　代谢疗法并不只在免疫疾病方面有潜力，癌症研究者也试图通过抑制细胞代谢来杀死癌症，他们甚至测试过免疫学家使用的药物。但许多研究者也认为，调控代谢的治疗策略对于免疫疾病要比对肿瘤的疗效更好，因为治疗代谢疾病只需要抑制相对少量的过度活跃细胞，而不是杀死它们。有顾虑认为现有的抑制免疫细胞的药物，如adalimumab，有可能危及肌体对病原体的防御系统。Glick博士和其他科学家则认为，这个缺点不会影响他们的治疗策略。他强调，针对过度活跃免疫细胞的代谢疗法是“直接靶向这些细胞，同时避免影响免疫功能的一种方式。” 这跟免疫细胞的供能方式有关.

　　在儿子被诊断患有克罗恩病之前几年，Glick博士就在寻找能够调控免疫细胞代谢的化合物，但Jeremy的病情给他提供了额外的动力。“如果Jeremy每天早上起床后能吃一剂他爸爸发明的药物，他会很高兴的。”Glick博士说。

免疫疾病代谢疗法

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