第二节 基因组结构与疾病

一、人类染色体的结构与疾病

（一） 人体染色体数目、结构和形态

人类体细胞中有46条染色体，其中44条（22对）为常染色体，另两条为性染色体（女性为XX，男性为XY）。生殖细胞中卵细胞和精子各有23条染色体，卵细胞为22＋X，精子为22＋X或22＋Y。为便于鉴别人类的每一条染色体，根据染色体的长度和着丝粒的位置将人类染色体顺次由1编到22号，并分为A、B、C、D、E、F、G等7个组。用荧光染料喹吖因氮芥（quinacrine mustard）体外处理染色体标本，在荧光显微镜下每条染色体可出现宽窄和亮度不同的纹（荧光带），称之为Q显带；若用热、碱、胰酶、尿素、去垢剂或某些盐溶液预先处理染色体标本，再经Giemsa染色，则染色体可显示出类似的带纹，称之为G显带。用其它方法还可以得到与G带明暗相反的R带（reverse bands）和专门显示着丝粒异染色质的C带，以及专一显示染色体的端粒（T显带）或核仁组织区（N带）和各种带型。显带技术不仅解决了染色体的识别问题，而且，通过显带可以区别染色体上的许多区和带，为进一步深入研究染色体的异常和人类基因定位创造了条件。

（二） 染色体的数目畸变与疾病

正常人的体细胞具有46条染色体（2n），配子细胞（精子和卵）具有23条染色体（n），前者称为二倍体，后者称为单位体。染色体偏离正常数目称为染色体数目异常或数目畸变。

1．多倍体和多倍性 体细胞染色体倍数超过二倍（2n）的细胞称为多倍体细胞，体细胞获得多倍体的性状称为多倍性（polyploidy）。

2．异倍性或非整倍性 细胞的染色体数非23的整倍时，称为异倍体细胞，如细胞具有44，45，47，48，67条染色体时都是异倍体细胞，44和45略少于46，故可称为亚二倍体；47，48略多于46，称为超二倍体；67可称为亚三倍体等。异倍体细胞在肿瘤组织中十分常见。发生的原因是：①染色体的丢失；②染色体的核内复制（endoredplication）；③染色体不分离。

3．三体性和单体性 体细胞的某号染色体增多一条，称为三体性（trisomy）；体细胞的某号染色体减少一条，称为单体性（monosomy）。导致三体性或单体性的原因可能是在减数分裂时发生了染色体不分离（nondisjunction），如在细胞分裂时，某一染色体的两条单体在分裂后期不能正常地分开而同时进入某一子细胞，则必然导致该子细胞增多一条染色体而另一子细胞缺少一条染色体。Down综合征（47，+21）、Patau综合征（47，+13）、Edward综合征（47，+18）等均为典型的常染色体三体综合征，临床上多表现为智力损害和发育畸形。常染色体的单体性由于严重破坏基因平衡，因而是致死的。

（三） 染色体的结构异常与疾病

1．染色体结构异常的类型

染色体断裂（breakage）、或染色体断裂端的非正常重连均可导致染色体结构异常。常见的染色体结构异常有：①缺失（deletion）②形成环状染色体（ring chromosome），当一条染色体的两臂各有一次断裂，有着丝粒节段的两个断裂端如彼此重新连接，可形成环状染色体。③等臂染色体（isochromosome），染色体断裂如果发生在着丝粒区，使着丝粒横断，则两个臂的姐妹染色单体可分别互相连接，导致长臂与长臂重连，短臂与短臂重连，形成等臂染色体。④倒位（inversion）⑤易位（translocation）⑦插入（insertion），⑧重复（duplication）染色体的相互易位、插入等都是导致重复的主要原因。

2．染色体结构异常与疾病

例如，猫叫综合征患者80％为5P15缺失，10％为不平衡易位，个别为环状染色体或嵌合体。脆性X染色体综合征是由于X染色体长臂2区7带(Xq27)具有随体和细丝状次缢痕，称为脆性部位(fragile site), 在Xq27处有脆性部位的X染色体称为脆性X染色体(fragile X)。Down综合征主要是由于患者体内多了一条21号染色体（47，+21），此外，21号染色体长臂与另一条D组或G组染色体通过着丝粒融合（罗氏易位），也可导致Down综合征。Turner综合征主要是由于患者体内少了一条X染色体（45，X），此外，还有各种嵌合型（46，XX／45，X和46，X,i（Xq））和X染色体结构异常的核型。如Xp缺失、X长臂缺失、X染色体长臂等臂染色体等等。

二、基因结构与疾病

（一） 基因组结构及异常

所谓基因组结构，就是指基因组DNA中不同的功能片段在整个基因组中的分布。真核生物基因组DNA是有序的分布在染色体上，因此，基因组结构与染色体数目、结构和形态有关，染色体数目的畸变、染色体结构的异常都将影响基因组的结构。然而，基因组结构的改变并非一定导致基因结构的改变，基因结构的改变也不一定导致基因功能的异常。只有当缺失、倒位、易位、插入等引起基因突变，而且这种突变又改变了基因的编码序列或影响了基因的调控序列时，基因的结构及其功能才发生异常，这种异常又常常会导致基因病（genic disease）的发生。

（二） 基因结构异常与疾病

基因结构异常，从广义上包括染色体畸变（chromosome aberration）和基因突变（gene mutation）。狭义上基因结构异常一般指基因突变。基因突变即基因的核苷酸序列或数目发生改变，DNA分子中只出现单个碱基改变者称为点突变（dot mutation），涉及多个碱基改变的有缺失、重复、插入等。

基因结构异常是引起基因病的主要原因，基因病常分为单基因病（monogenetic disease）和多基因病（multigene disorder），有报道，全球新生儿中至少有2％有明显的先天异常，其中大约有一半为单基因病。

1．单基因病

（1） 血红蛋白病 由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白分子结构或合成量异常所引起的疾病，称为血红蛋白病（hemoglobinopathy，Hb）。Hb由四种珠蛋白肽链组成，它们分别是α、β、δ和γ肽链，其不同的组合形成各种血红蛋白。如：编码β链第6位谷氨酸的密码是GAA，当颠换成GUA时，编码的氨基酸改为缬氨酸，即导致血红蛋白结构和功能异常，引起镰刀状红细胞贫血。又如：在中国人中发现的β珠蛋白基因转录的密码子17由AAG→UAG的突变，或β珠蛋白基因转录的密码子41~42产生缺失，均导致转录的mRNA在翻译时过早终止，造成β珠蛋白链过短而失活；引起β珠蛋白生成障碍性贫血。