3 胆汁淤滞性肝病
在许多临床综合征中可以观察到胆汁淤滞，胆汁淤滞是一组慢性进行肝病的主要特征，并可最终导致肝硬化、肝衰竭和死亡。肝内疏水的毒性胆盐储滞长期以来被认为是肝损伤的一个主要原因，并被认为是胆汁淤滞性肝病肝损伤的一个关键原因。事实上肝内毒性胆盐：鹅脱氧胆酸和脱氧胆酸盐的储滞水平与肝损伤的程度呈正相关。在大多数胆汁淤滞性肝病中广泛的坏死并不常见，因此细胞凋亡介导的肝细胞死亡在胆汁淤滞性肝病中远较细胞坏死为常见。如在原发性胆管性肝硬化的病人肝组织中凋亡的特征较对照组为明显。毒性胆盐诱发的凋亡近年来已被部分阐明。毒性胆盐可诱导培养的啮齿类动物肝细胞发生凋亡，这可能是由非Fas配体依赖性途径激活裂解激活Caspases-8，然后由其激活下游的Caspases导致肝细胞死亡。组织蛋白酶B（一种胱氨酸蛋白酶）在这种凋亡中起重要的作用，实际上胱氨酸蛋白酶被激活后被转运到细胞核内作为毒性胆盐导致的细胞凋亡的效应物而起作用。毒性胆盐诱导的细胞凋亡同时需要蛋白激酶C的激活和转位，使细胞内的镁离子增多，激活镁依赖性核酸内切酶降解 DNA。然而非毒性的疏水胆盐：熊去氧胆酸和一种毒性胆盐同时加入培养的肝细胞内，死亡的肝细胞减少。所以认为熊去氧胆酸有抗凋亡的作用，这可能与其降低线粒体的通透性有关。因此抗凋亡作用可能是熊去氧胆酸在胆汁淤滞性肝病中发挥治疗作用的重要机制。
对于Bcl-2在抗毒性胆盐诱导的肝细胞凋亡的作用，已有人用胆道结扎的方法作为胆汁淤积的模型进行研究，正常情况下肝细胞并不表达Bcl-2。然而在胆道结扎的小鼠中，可发现Bcl-2表达，提示这是肝细胞的一种适应性机制来抵抗毒性胆盐导致的细胞凋亡。在于胆汁分泌直接相关的胆管细胞中可发现Bcl-2的表达，进一步支持这一看法。在原发性胆管性肝硬化病人的肝组织中也可发现Bcl-2表达。具有抗凋亡作用的Bcl-2表达被认为可以阻止毒性胆盐介导的肝损伤。（以上参考文献2，6，12，14，18，19）
4 肝细胞肿瘤
上述所提到的肝病有一个共同的特点，既细胞凋亡的数量与正常对照组相比均提高，从而导致肝损伤。而在肝细胞肿瘤（hepatocelleular carcinoma，HCC）形成中损伤DNA和恶性细胞凋亡不足被认为是一个决定性因素。研究表明在HCC多步形成机制中凋亡不足起重要的作用。有人分析22例HCC病人肝细胞发现Fas表达部分或全部缺失，而在健康的肝组织中可表达。另一研究表明Fas与HCC的分化程度有关：在低分化、门脉肿瘤栓塞、肝外浸润的HCC中，Fas表达明显降低，这些结果均支持Fas表达缺失是恶性肿瘤细胞逃避CTL细胞杀伤和促进其生存的一条重要途径。另一研究在给于不同的化疗药物治疗后均有P-53依赖性Fas表达上调导致的肝肿瘤细胞的凋亡增加,并且呈剂量依赖性。
TGF-β1介导的细胞凋亡异常被认为是HCC 形成的又一重要的细胞因子。如前所述TGF-β1能够诱导正常肝细胞发生凋亡。TGF-β1的信号转导涉及两种不同的受体：1型和2型。TGF-β1选择性的与2型受体结合，之后与1型受体形成复合物，激活下游的的信号传导。在HCC病人1型、2型受体mRNA转录水平均明显降低，导致细胞凋亡异常。另一项研究提示尽管在HCC病人的肝细胞中有2型受体的表达，但弥散分布在胞浆内，在细胞膜上不能检测到。这些研究均提示肝细胞膜上TGF-β2型受体的表达缺陷是肿瘤细胞逃避TGF-β1介导的细胞凋亡而增殖的原因。
HCC的肝细胞凋亡数与P53蛋白的表达水平呈正相关，支持P53在肿瘤性肝损伤中参与肿瘤细胞凋亡。P53蛋白是一种肿瘤抑制基因，而其表达的P53蛋白是细胞DNA损伤后修复所不可少的。如果DNA不能修复，P53便诱导肿瘤细胞发生凋亡。因此P53的功能不良使肿瘤细胞可逃避凋亡而不断增殖。（以上参考文献2，6，12，14，17，20，22，23，24。）
总之由以上分析可见，细胞凋亡在肝病发病的病理生理中起重要作用。细胞凋亡的增多涉及许多不同的介导因子，如Fas、TNF- α、TNF-β1和Bcl-2家族在许多不同的肝损伤中均可发挥作用，这些疾病包括病毒性肝炎、胆汁淤滞性肝病和酒精性肝病。在这些疾病中凋亡的减少可能是有益的，并是未来药物发展的方向。 在另一方面，凋亡的调节异常使恶性的肝肿瘤细胞可避免被杀伤。对于HCC的预防和治疗来说特异地诱导肿瘤细胞凋亡是一个新的有价值的选择。
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