利用真实世界研究数据开展妊娠合并心脏病患者精准预测
ACOG 2019年的数据显示，妊娠期心脏疾病发病率为1%～4%，病死率约为5%，是导致孕产妇死亡的重要死因［1］。随着中国“二孩”政策全面放开，高龄、妊娠合并心脏病患者发生率有所上升，如何改善产科质量、进一步降低妊娠合并心脏病患者的病死率，是值得研究的临床新课题。降低妊娠合并心脏病患者病死率，进一步探讨该类患者围产期管理是关键，2018年中国孕产妇死亡率下降至18.3/10万，但妊娠合并心脏病仍然为非直接产科原因导致孕产妇死亡的第1位，预测、预防失败是关键因素［2-5］。为此，探索进一步改善妊娠合并心脏病患者结局、降低该类患者病死率尤为重要，对妊娠合并心脏病患者结局准确预测、个体化管理、做到“防”与“治”并举是关键，弄清影响患者结局的高危因素是前提。
1 真实世界研究（real world study，RWS）+随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）研究可满足临床需求
既往的临床证据多来源于体外试验、专家意见、临床经验、个案报道、病例对照研究、队列研究、非随机对照试验、随机对照试验、Meta分析等，其中RCT的研究结果可靠，其结论常为Ⅰ类循证医学证据，以往常被专家制订、更新专家共识及指南时采用。然而，开展RCT研究时，为得到较为真实的研究结果，其研究对象、干预措施常有特殊限定，虽然得出研究结果较为可靠，但由于限制条件较多，其研究结果难以完全在真实临床活动中得到实践。此外，出于控制变量的设计，RCT很少获得关于伴随疾病和伴随治疗的信息，并且为了依从研究方案，在真实的临床实践中难以实现。
近年来，计算机技术已经得到广泛推广、互联网存储技术已经在医疗领域广泛应用，使得医疗大数据（big data）存储、分析与应用变成可能、RWS临床研究得以实现。利用大数据开展临床医学研究的年代已经来临。而RWS正是对临床常规产生的大数据进行系统性收集、存储、并进行分析的研究，其目的是为进一步发现疾病发病原因、修正诊断、探讨进一步治疗方法以及判断预后和临床预测等相关研究问题开展的研究，是一个非随机、开放性、无安慰剂、非盲的研究，与现实医疗环境更接近，结果相对真实可靠［6］。自RWS研究应用于临床以来，已经在内科、外科等相关领域取得较好的成绩。国内学者采用RWS研究方法、分析ST段抬高型心肌梗死死亡情况，得出影响院内死亡的相关预测因子，显示出良好的应用前景［7］。然而，目前国内外对于心脏病妇女妊娠结局的预测研究结果参差不齐，且存在争议［1，8］。通过RWS研究，探讨一种客观、有效的预测心脏病患者妊娠结局的模型或工具，已经成为可能。
2 利用RWS研究结果，开发妊娠合并心脏病患者的结局预测模型
国内外的相关研究报道，妊娠合并心脏病的结局和预后取决于多种因素，如心功能分级、心脏病类型、是否行心脏手术、孕前咨询、孕期保健、分娩方式、年龄等，通过大数据分析，目前也得到相关影响因素。
2.1 CARPREG风险评分系统 CARPREG（cardiacdisease in pregnancy）研究是利用发生于临床真实的大数据、对妊娠合并心脏病开展的相关研究［9］。其回顾性分析1994—1999年，共599例（先天性心脏病445例、瓣膜性心脏病81例、心肌病32例、心律失常27例、缺血性心脏病11例、肺动脉高压3例）妊娠合并心脏病患者的临床结局资料，其研究结果提示，妊娠合并心脏病患者不良妊娠结局与下列因素相关：心功能＞Ⅱ级、紫绀、左心室收缩功能不全、左心室流出道梗阻、妊娠前有发生心脏不良事件病史。该评分系统目前已被不少国家采用，但该系统未能对妊娠合并心脏病患者进行相关危险因素分层分析，限制了临床应用范围。
2.2 ZAHARA风险评分系统 为进一步完善妊娠合并心脏病评估系统，ZAHARA联合CARPREG、WHO评分系统预测妊娠合并心脏病患者的结局。2010年Drenthen等［10］对1302例先天性心脏病患者病例资料进行分析，采用Logistic回归分析方法计算各危险因素对其结局的影响，影响患者结局的因素为：需要行机械瓣膜置换术、左心室流出道梗阻、孕前心律失常和孕前心脏药物治疗、紫绀型先天性心脏病、心功能＞Ⅱ级、复杂性先天性心脏病伴中重度二尖瓣或者三尖瓣反流等因素；并依据影响因素进行赋值评分：当评分为＜0.5分、0.5～1.5分、1.5～2.5分、2.5～3.5分、＞3.5分，则患者心血管不良事件发生率分别为2.9%、7.5%、17.5%、43.1%、70%。该方法简单实用，但需要产科医师、相关心血管医师共同评价。
2.3 WHO风险评估系统 WHO利用相关数据、将妊娠合并心脏病患者风险评估系统分为4级，评价方法简单实用，该系统被认为是比较真实反映妊娠合并心脏病患者结局的评估系统，随着评分增高、不良妊娠结局发生率增加。
在WHO风险评估系统基础上，相关指南建议对所有育龄期心脏病妇女在妊娠前后进行风险评估，并进行分类管理［8，11］：依据WHO心脏病Ⅰ～Ⅳ级分类，妊娠合并心脏病患者不良妊娠结局发生率分别为：2.5%～5.0%、5.7%～10.5%、19.0%～27.0%、40.0%～100.0%，根据不良事件发生率，在真实临床实践中，对Ⅰ～Ⅱ级妊娠合并心脏病患者相关推荐分别为：可以妊娠以及根据患者具体情况考虑妊娠；由于Ⅲ～Ⅳ级心脏病患者不良妊娠结局发生率＞20%，原则上不适宜妊娠；如心脏病患者已经妊娠，尤其Ⅲ～Ⅳ类心脏病患者，为得到较好的妊娠结局，应在具备有心脏病处置条件以及有心脏病处置经验的医疗中心进行产科检查以及终止妊娠。
以上临床证据均来自于临床大数据，临床价值较大。近年来，中国年分娩量＞1500万，病例资源丰富，如何利用中国患者资源丰富的优势，开展RWS研究，是中国产科医师值得重视的课题。
3 利用RWS研究结果，开展孕前咨询、预测患者结局、多学科管理改善结局
有资料显示，对所有准备妊娠的妇女开展心脏病筛查，对所有正在考虑妊娠的心脏病妇女均推荐心脏、产科专家联合孕前咨询和评估、预测，有望改善患者结局，评估内容应兼顾母体和胎儿的风险。母体危险因素评估包括：心室功能受损、主动脉疾病、心律失常、机械瓣膜、肺动脉高压、心肌缺血、严重左心梗阻等。胎儿风险评估包括先天性心脏病、流产、发育异常、生长发育受限和早产。除了风险评估、预测，孕前咨询还应该讨论药物使用和心脏病变的遗传信息，并根据个体情况制定相应的妊娠和分娩管理计划。
2017年有资料对63例改良世界卫生组织（mWHO）标准Ⅲ级和Ⅳ级的妊娠合并心脏病患者进行孕前评估分析，结果显示：mWHO Ⅲ级和Ⅳ级患者母儿不良事件很常见、CAPPREG评分＞3分可预测患者发生心衰，mWHO Ⅳ级可预测产妇死亡，然而，对于不良结果的最佳预测应是在孕前咨询给出综合风险［12］。数据说明，计划妊娠以及在孕前评估可以改善妊娠合并心脏病患者结局。
国内外指南建议，为改善患者结局，对所有准备妊娠妇女开展孕前咨询，以及对诊断心脏疾病或可疑有心血管疾病妇女开展孕前心血管功能评估，对已经确诊妊娠合并心血管疾病的孕妇应在心脏处置中心、有妊娠合并心脏病处置经验的产科中心接受多学科团队的协作管理［1，8，11］。多学科管理团队至少应该包含：有经验的心脏病（心脏内科、心脏外科专家）专家、产科专家；此外，由于妊娠合并心脏病患者其早产、后代先天性心脏病发生率增高，团队中还应有：新生儿科和遗传学专家［13］。
4 利用心脏病类型与心功能分级预测患者结局
心脏疾病的类型和心功能状态与妊娠结局相关。由于子痫前期、妊娠合并慢性高血压以及先天性心脏病经过治疗后妊娠等诸多因素，妊娠较为常见的心脏病中，高血压性心脏病占5%～10%；西方发达国家先天性心脏病合并妊娠占75%～82%；由于医疗条件限制，妊娠合并风湿性瓣膜性心脏病发生率在发展中国家仍较为常见，发生率高达56%～89%；但妊娠合并心脏病患者结局仍然与下列因素相关：紫绀性先天性心脏病、复杂的先天性心脏病、左心室流出道梗阻、肺动脉高压或机械瓣膜的患者与死亡显著相关［14-15］。为改善患者结局，应注意心脏病类型。
国内128例妊娠合并心脏病患者分娩资料的回顾性研究显示：虽然美国纽约心脏病学会（NYHA）分类中，经系统管理妊娠合并心脏病患者，Ⅰ～Ⅱ级患者可以改善其妊娠结局，但心功能为Ⅲ～Ⅳ级者不良妊娠结局，如心脏病孕妇的心衰、早产、足月低体重儿、围产儿死亡、新生儿窒息发生率仍然较高；但妊娠合并良性心律失常不伴有心功能异常患者的妊娠结局较好，先天性心脏病、风湿性心脏病、高血压性心脏病、心肌病者母婴预后情况接近［16］。上述研究结果提示：妊娠合并心脏病类型、心功能状态、产科系统管理，是改善母婴预后的关键。提示临床医生应尽早诊断心脏病类型、评估心功能状态、加强管理、适时终止妊娠以改善母婴预后。
多项国内外研究结果显示：mWHO Ⅲ/Ⅳ级、既往用药、高BMI与不良妊娠结局以及妊娠期心脏病加重相关［17-18］。因此，在咨询期间，应强调既往有心脏病的妇女产科和胎儿不良结局的增加率。
5 其他影响因素
年龄、孕产次、分娩方式、社会经济因素等预测患者结局。一项回顾性病例对照研究比较了77例心脏病妇女和154例正常妊娠妇女在第1次和第2次妊娠期间心脏并发症、产科并发症、胎儿出生体重和围产期并发症等妊娠结局，结果表明：心脏病组的围产期并发症明显增多，但两次之间的妊娠结局差异无统计学意义，防治的重点是改善患者心脏功能与原有心脏疾病［19］。
以往资料显示，妊娠合并心脏病患者阴道分娩和剖宫产分娩的围产结局相近，关于分娩方式对妊娠合并心脏病妊娠结局的影响争议很大。美国、欧洲心脏病学会关于心脏病患者妊娠，专家推荐阴道分娩，然而妊娠合并心脏病患者分娩方式主要取决于患者能否耐受阴道分娩［20］。心脏功能评价为主要因素。
6 结语
妊娠合并心脏病是导致孕产妇死亡的重要原因，妊娠期间血流动力学的变化会加重心脏负荷，容易诱发严重心血管事件，造成母婴不良结局，病因复杂，影响结局的因素较多，而孕前妊娠风险评估、早期妊娠风险分层和不良妊娠结局预测对患者预后判断和指导诊疗决策有重要意义。但目前国内尚缺乏适合中国人，具有一定代表性和推广价值的结局预测模型。在大数据背景下，利用真实世界研究，开展妊娠合并心脏病患者结局精准预测意义重大，任重而道远。
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