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pdl1检测:为何对有些癌症无效?

2020.1.09

  随着K药和O药在国内的上市,大家熟悉免疫治疗几乎已经是PD1单抗治疗。但在免疫治疗中,仍然存在另一半壁江山,PDL1单抗。PD1-PDL1免疫疗法是一种广谱的抗肿瘤方法,能够治疗多种类型的肿瘤疾病,有效改善患者总生存期。但在临床的使用过程中发现,PD-1/PD-L1 疗法虽然卓有成效,但个体差异却很大,部分患者获得了显著的效果,但部分患者无效。例如肺癌有效率为30%,黑色素瘤有效率达40-50%,膀胱癌为50%,胃癌,食管癌和肝癌的有效率也在30%左右。那为何PD1-PDL1免疫疗法对有的癌症病人无效呢?

  Genentech公司在2017年11月ESMO肿瘤免疫大会上就收集的300例膀胱癌患者样本进行了分析,探讨了抗PD-L1治疗原发性免疫逃避机制和反应性的生物学基础。主要对研究客观有效率(ORR),对可评估的组织标本进行探索分析。

  研究结果显示,免疫治疗的高反应性与CD8+ T效应基因表达、高新抗原负荷、肿瘤突变负荷相关;低反应性与成纤维细胞的 TGF-β信号通路有关。但该研究提出的TGF-β抑制剂能提高PD-L1抑制剂疗效的临床效果尚无证据,还需要在临床试验中进行进一步探讨。

  因此近期Genentech公司通过研究接受抗PD-L1治疗的转移性尿路上皮癌患者的肿瘤样本,发现TGF-β蛋白在抗PD-L1治疗无效的患者肿瘤组织中高表达,TGF-β蛋白可能参与构建胶原蛋白壁。

  在T细胞浸润少的肿瘤组织中,TGF-β高表达,提示治疗疗效不佳原因与成纤维细胞的 TGF-β信号密切相关。在转移性尿路上皮癌患者体内有一种常见的表型,患者的CD8+ T细胞是被肿瘤薄壁细胞排除而不是被成纤维细胞和胶原丰富的肿瘤基质排除。

  Sanjeev建立了这种免疫排斥表型的小鼠模型,在小鼠模型体内,同时阻断TGF-β和PD-L1可降低基质区域的TGF-β信号,促进T细胞浸润到肿瘤中心,从而引起强有效的免疫反应,导致肿瘤退化,增加抗肿瘤治疗效果,这意味着整合这三个独立的生物学特征有助于我们更好的理解肿瘤治疗过程中的患者个体化差异问题。

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  抗TGF-β剂和抗PD-L1剂同时使用能够降低肿瘤体积和肿瘤增长率

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  抗TGF-β剂和抗PD-L1剂同时使用能够明显改善细胞边缘与中心

  该研究给抗PD-L1治疗无效的原因提出了依据,不过该研究还需要更多的临床试验支撑,需要更多肿瘤种类多样本的观察。不过相信在未来的发展中,PD1-PDL1免疫疗法治疗肿瘤疾病将会带来新的曙光。

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