抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎患者卵巢肿瘤切除术的...-2

2.讨论

2.1从心身医学角度探讨抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎的发生

N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）是一种配体门控离子通道，是内源性兴奋性氨基酸——谷氨酸离子型受体中的重要部分。它广泛分布于脑组织神经元上，主要集中在前额叶皮质、海马、杏仁核和丘脑下部，在调节突触传递、触发突触可塑性和参与学习记忆中发挥重要作用，但NMDAR双向调节的异常又可导致神经-精神疾病的发生，如阿尔兹海默病和精神分裂症，以及可卡因成瘾。

麻醉药物氯胺酮是一种NMDAR抑制剂，亚麻醉剂量可以使被麻醉的患者意识清醒，痛觉消失，意识与感觉暂时分离，产生特有的分离麻醉现象，从心理学症状看，一定剂量的氯胺酮可诱导幻觉症状，另一方面小剂量的氯胺酮对抑郁症具有防治作用。不难推测，NMDAR在心身疾病的发生机制中具有重要作用。

近年来，在抑郁障碍的发病机制中，较为肯定的是神经可塑性假说和应激假说，应激假说认为应激增加海马细胞外谷氨酸浓度，导致NMADR过度激活。应激包括躯体应激与心理应激两大类，其中心理应激是一种全身性的紧张性反应，并伴随一系列生理心理变化。在某些事件的刺激下，人们可出现愤怒、激动、恐惧、悲伤，甚至出现焦虑、抑郁等。如果情绪反应过强或过久，就会出现生理功能的失调，甚至引起自主神经、内分泌、免疫功能紊乱以及内脏器官病变，从而导致心身疾病的产生。

本例患者发病之前正处于高强度和紧张的学习状态中，患者出现激动、失眠，甚至出现焦虑等心理应激，心理应激过重而患者又无法自我调节时，患者出现幻听和言行异常等类似精神分裂症的症状。我们推测患者出现这些精神症状的原因可能也与应激导致的NMADR过度激活有关。伴有卵巢畸胎瘤的抗NMDAR脑炎患者，其发病机制可能是因为卵巢畸胎瘤中存在含有NMDAR亚单位的神经组织，NMDAR充当抗原以诱导抗体产生，释放到血清和脑脊液中的抗体与边缘系统中的海马和前额叶神经细胞表面的NMDAR结合并内化NMDAR，引起突触传递和突触可塑性的改变，导致患者出现精神神经症状以及学习和记忆功能障碍。

2.2临床表现和诊断

抗NMDAR脑炎可发生在各个年龄阶段，但以年轻女性多见，好发于19～24岁。有学者将该病的病程归纳为5期，包括前驱期、精神症状期、无应答期、运动障碍期和恢复期，但各阶段无明显的界限。多数患者在精神症状发作前5d~2周，会有类似病毒感染的症状，包括发热、恶心、呕吐、头痛、昏昏欲睡和注意力无法集中等。

随着疾病的继续进展，患者会表现出神经系统症状，包括抑郁、焦虑、认知功能降低、失语、强直-阵挛性癫痫发作、共济失调以及患者处于紧张性精神分裂状态。最严重的阶段患者会出现异常运动和自主神经不稳定的症状，异常运动以肢体及口舌面部的不自主运动最具特征性，自主神经不稳定主要表现为心律失常、高血压和低血压交替出现以及体温剧烈波动等，产生自主神经不稳定的原因可能是来自孤束核的迷走神经传入冲动减少，这是因为NMDAR不仅可以控制脑干迷走神经输出，还可以调节下丘脑和脊髓中的交感神经流出。

多数学者倾向认为，年轻女性若临床上出现原因不明的精神行为异常、癫痫发作、记忆和意识障碍，甚至出现中枢通气不足和自主神经不稳定，而且血清和（或）脑脊液中抗NMDAR抗体阳性，即可诊断抗NMDAR脑炎。其他辅助检查如脑电图和头颅MRI没有特异性。脑电图可以正常，也可能出现弥漫性慢波、癫痫样放电或δ波。头颅MRI一般正常或表现出无特异性的异常信号。本例患者首发症状为精神行为异常，行头颅MRI检查未发现异常，本例患者未行脑电图检查，但在脑脊液和血液中均检测到抗体，抗NMDAR脑炎诊断明确。

2.3治疗

患者一旦确诊，应立即接受免疫治疗和外科手术（如果检测到肿瘤）。一线免疫疗法包括静脉注射免疫球蛋白、糖皮质激素和/或血浆置换。而对于那些没有检测到肿瘤的患者，如果在行一线免疫治疗10d后仍没有任何改善，应考虑给予利妥昔单抗和环磷酰胺等二线免疫治疗。此外，还应重视对症支持治疗，包括抗癫痫、镇静、机械通气和营养支持等。患者术前术后一直服用抗精神病药物控制应激，增强患者应对压力的能力。

2.4麻醉管理要点

NMDAR和γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体是与麻醉药物作用最相关的2种受体。选择药物时应考虑是否会加重抗NMDAR脑炎的症状。目前已知具有NMDAR拮抗作用的麻醉药物有氯胺酮、氧化亚氮、氙、曲马多和美沙酮等，应该避免使用。有研究发现卤族吸入麻醉药和丙泊酚对NMDAR有间接效应，应该谨慎使用。

LapébieFX等报道围术期使用丙泊酚及七氟烷术后患者出现运动障碍的增多以及2次全身性强直-阵挛性癫痫发作。他们认为七氟烷和丙泊酚可以相互增强彼此对NMDAR的抑制作用，但是分析该病例报告发现，该患者在术后重症监护室里仍然使用丙泊酚镇静，这可能与术后病情迅速恶化有关。

而在本病例中，患者仅采用丙泊酚诱导和七氟烷维持，术后未使用丙泊酚镇静，也未发现使用上述药物加重了患者的神经症状及损害。因此两种药物合用是否会导致更严重的精神症状还有待于进一步的研究。阿片类镇痛药物、肌肉松弛剂、苯二氮卓类、α-2激动剂和依托咪酯等对NMDAR无影响，可安全应用于抗NMDAR脑炎患者。本例患者术前未发生中枢性通气不足，术中使用小剂量的肌松药，患者术后快速恢复自主呼吸，既可以恢复呼吸对内环境酸碱平衡的调节作用，又可避免术后因呼吸延迟恢复导致患者带气管导管而继续使用丙泊酚镇静，引发更严重的精神神经症状。

而对于术前已经存在通气不足的患者，往往无法立即拔除气管导管，需要重症监护室进一步的支持治疗。麻醉方法的选择也很重要，因为它会影响麻醉药物的剂量。目前，抗NMDAR脑炎患者肿瘤切除手术的麻醉方法主要选择全身麻醉，包括使用吸入麻醉药麻醉和全凭静脉麻醉（TIVA）。也有报道描述了全身麻醉联合周围神经阻滞、双侧腹横肌平面阻滞和硬膜外麻醉。此类麻醉方法可避免全身麻醉药物对NMDAR的影响和对大脑的损伤。但是局部麻醉药的毒性也可能导致脑炎潜在恶化。

术前应准备血管活性药物，以维持术中循环稳定。术中应维持适当的麻醉深度。避免麻醉过浅引起心率和血压的剧烈波动，导致自主神经不稳定。同时也应避免麻醉过深导致患者术后苏醒延迟、呼吸暂停和拔管后通气不足等。对已经表现出自主神经不稳定的患者应考虑温度和有创血压监测。目前关于是否使用BIS和TOF进行麻醉监测是有争议的。

有报道建议使用BIS来监测抗NMDAR脑炎患者。由于中枢通气不足的风险，导致可能拔管困难或意外重新插管，需要在气管拔管前确定肌肉松弛剂的残余作用。但是由于术前可能存在肌张力减弱，很难用TOF评估肌肉松弛。目前对于这类患者的麻醉监测手段，尚无统一标准，但是维持心率和血压稳定，维持自主神经平衡，仍然是我们术中麻醉监测的重中之重。在我们提出的病例中，包括丙泊酚、七氟烷、咪达唑仑、维库溴铵和芬太尼在内的几种麻醉药物均耐受良好，无明显副作用和不良影响，且患者术中自主神经功能稳定，患者术后的预后转归也较好。对于这类患者，无论采用何种麻醉方法、选用何种麻醉药物，维持围术期的自主神经功能稳定是麻醉医生关注的重点。