PNAS：致癌激酶的天然陷阱
雌性果蝇中的Mtrm基因只在卵细胞发育过程中具有活性。现在Stowers医学研究所的研究人员发现，Mtrm蛋白能够诱捕强大的Polo激酶，并使其失活，文章发表在本周的美国国家科学院院刊PNAS杂志上。Polo激酶被认为是细胞分裂的主要调节者，而与之相对应的人类Polo样激酶1(Plk1)与多种癌症有关。
Polo样激酶1在癌症中的作用很关键，能够促进癌细胞的增殖，许多药物研发人员都在尝试抑制这种激酶的致癌作用。文章的资深作者，Stowers医学研究所的R. Scott Hawley博士指出，Mtrm蛋白诱捕Polo激酶具有高度的选择性，不会影响正常细胞中的其他重要激酶。他希望这项研究能够为药物人员提供抑制Polo激酶的新途径。“我们的发现将给，正在寻找Polo激酶抑制剂的药物研发者们带来新的希望，”Hawley说。
Stowers医学研究所的研究人员在果蝇(Drosophila melanogaster)中揭示了，卵细胞Matrimony(Mtrm)使Polo激酶失活的机制。Hawley将Mtrm结合并抑制Polo的方法形象地称为“捕鼠器模式”。Matrimony蛋白只在卵细胞发育过程(或卵母细胞)中表达，其N末端为Polo激酶提供了“诱饵”，此处的三个磷酸化氨基酸模拟Polo最喜爱的标准结合位点，磷酸化丝氨酸或磷酸化苏氨酸残基。
Hawley解释道，“我们认为，Matrimony的N端区域形成一个诱饵。这对于Polo来说，就像是其标准结合位点在向它招手。”一旦Polo吞饵上钩，Matrimony的C端就会将Polo环绕起来，抑制其功能。
“在几乎所有的分裂细胞中，Polo都位于调控机制的最高层，”Hawley说。“被Polo磷酸化的目标，会继续使其他靶标磷酸化或去磷酸化，由此影响着细胞分裂中的每个调控通路。而卵细胞需要关闭Polo功能来进行分裂，这是一个很有意思的例外。”
Hawley于2003年发现了Matrimony基因，随后Hawley实验室发现，在卵细胞发育过程中，Mtrm是细胞分裂的一个关键因子。研究人员先在雌性果蝇中去除了Mtrm基因的一个拷贝，发现卵母细胞仍然能够完成两轮减速分裂，不过染色体发生缺陷的风险很高。然后他们又在雌性果蝇中敲除了两个拷贝的Mtrm基因，发现卵母细胞中染色体和其他细胞分裂所需结构，都遭到了灾难性的破坏。
研究显示，Mtrm能够通过关闭Polo来促进减数分裂。为了阐明Mtrm与Polo的作用机制，研究人员进行了七年研究，并且在活卵母细胞中跟踪观察了Mtrm与Polo的相互作用。他们指出，Mtrm是一种能与Polo激酶结合并使其关闭的罕见天然蛋白。
这项研究找到了一种能够抑制Polo激酶的天然蛋白，该蛋白能够高度特异地结合Polo，而不会造成其他影响。在许多癌症类型中，Polo调节都发生了故障，而这项发现将为靶标Polo治疗癌症带来新的启示。
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