质谱仪江湖风云录（一）
如果说近几年什么类型的仪器最火，多数人都会选择与生命科学相关的仪器。这话不假，而其中质谱仪更是在我国发展最快的一类仪器。面对着这块诱人的“大蛋糕”，难怪各大厂商都“磨刀霍霍”，不遗余力地推广自己的技术与产品。质谱仪江湖，早已风起云涌！
基础篇：什么是质谱？
质谱（Mass Spectrometry）是将被测物质离子化，按离子的质荷比（m/z）分离，测量各种离子谱峰的强度而实现分析目的的一种分析方法。
质谱仪一般由五部分组成：
1. 进样系统——按电离方式的需要，将样品送入离子源的适当部位；
2. 离子源——用来使样品分子电离生成离子，并使生成的离子会聚成有一定能量和几何形状的离子束；
3. 质量分析器——利用电磁场（包括磁场、磁场和电场的组合、高频电场、和高频脉冲电场等）的作用将来自离子源的离子束中不同质荷比的离子按空间位置，时间先后或运动轨道稳定与否等形式进行分离；
4. 检测器——用来接受、检测和记录被分离后的离子信号；
5. 数据处理系统。
图1.质谱仪的构造
质谱仪的两大核心技术就是离子源和质量分析器。对于气相质谱（GC/MS)，人们一般选择电子轰击电离源（EI），而电喷雾电离源（ESI）则是多数液相质谱仪（LC/MS)的配置。还有基质辅助激光解析电离源（MALDI）被人们较多提及，这类离子源在生物领域有一定的应用。值得一提的是，由ESI 衍生发展而来，实现了不依赖于液相分离、直接样品离子化功能的大气压电离源（API），一直有科学家对其进行研究，并已发展出DART 源、DESI源等新型离子源。
对于质量分析器，最基础的有四极杆分析器（Quadrupole） 、时间飞行分析器（TOF）和离子阱分析器（Ion Trap），而质谱串联技术的发展使人们尝试将这些质量分析器进行“混搭”，实现多优点的集中化，三重四极杆分析器、四极杆飞行时间分析器（Q-TOF）、Orbitrap等技术相继出现、发展。这里，还有一类Deluxe 级的质量分析器——傅里叶变换分析器（FTICR），可以一提。
一般来讲，四极杆分析器在对单一离子进行检测时有着极高的灵敏度，是定量分析中的极好手段；而离子阱分析器、飞行时间分析器及傅里叶变换分析器在全扫描下有着很高的灵敏度，适合于定性分析。同时，离子阱分析器有着时间串联功能（MSn），飞行时间分析器及傅里叶变换分析器较之前两类分析器有着很高的分辨率。而串联质谱技术则将这些优点集于一身，是各大厂商的角力点，不容有失。
武学篇：技术修炼是王道
GC/MS，这是位低调的“大款”
质谱仪市场上，GC/MS 往往没有LC/MS 那样耀眼，这类仪器，似乎永远是一成不变的EI 源、单级四极杆分析器，给人一种“日暮西山”的感觉。然而，GC/MS 在中国市场是体量最大的一类质谱仪，广泛应用在环境监测、食品检验、石化等领域，近几年的销售额也在前三的位置，实在是一位低调的“大款”。
图2. GC/MS 在我国有着很大的市场基数
Agilent 在GC/MS 领域绝对是大佬级地位，每年占据极高的市场份额（50%-80%之间吧）。GC-MS这个领域是得气相者得天下，谁让安家气相如此任性？谁让GC-MS的MS部分和气相连接得这样紧密？2014 年6 月，Agilent 推出7010 三重四极杆GC/MS 系统，将该类质谱仪的灵敏度首次提升到阿克级，无疑给业界投下了一颗重磅炸弹。据该产品的介绍说明，灵敏度的大幅提升主要归功于全新的高效EI 源——可以产生比目前EI 源多20 倍的离子，实现了对定量下限低一个数量级的优化。
按照得气相者得天下的理论，岛津的GC-MS那也是卖遍中国，2010系列的GC-MS不仅出货高，性能指标“杠杠滴”，而且还不断推出新的小品种，如GPC净化GC-MS一体机，二维气相-质谱等，不断精耕细作。由于80X0系列液质三重四极杆的大获成功，岛津也顺手推出了自家的8030 GC-MS/MS，步步紧跟市场，并主打“超快速”。
Thermo Fisher 在2014 年推出的新品ISQ LT 单级四极杆GC/MS，引入真空锁装置，实现了离子源的不卸真空切换，满足了关注高通量、高灵敏度和永不停歇的实验室的需求。其实，赛默飞的气相是Cala Erba的老底子，真心不错，除了ISQ四极杆GC-MS，还有ITQ离子阱GC-MSn等；但赛默飞太多的种类、太多的创新冲动、太多的高端，致使其GC-MS一直被本公司冷落。这不，赛默飞 在2014 年还是大力宣传自家的三重四极杆GC/MS——TSQ 8000 Evo，主打新型快速碰撞池技术和独特的智慧软件工具TraceFinder，使技术效率提高了三倍，解决了对高灵敏度、高选择性和高通量的多农残分析方法的需求。
图3. Thermo Fisher 公司的真空锁技术
GC/MS 也是我国厂商热衷的一块市场，生产厂家包括：东西、普析、天瑞、聚光（离子阱GC-MS）等，还有一家收购了SCION的中国品牌天美；当我国完全掌握这方面的技术后，单级四极杆GC/MS 售价将会进一步下探至30 万元人民币左右，这也是众多国际大厂商在单级四极杆GC/MS市场上“偃旗息鼓”的原因，回报不高了呗。因此，国外厂商已把目光聚焦到三重四极杆GC/MS 上，并积极呼吁全球及我国标准的改变——由单级四极杆GC/MS 迈向三重四极杆GC/MS。我国厂商若不能对此趋势做好准备，届时将会在与国外厂商的交锋中丧失先机。
这里还可以提一下Agilent 的7200 Q-TOF GC/MS，以及PerkinElmer公司的Axion iQT GC-MS/MS，两家都将Q-TOF 引入气相质谱仪中，在被三重四极杆强调强调的定量之外，提供了更好的定性能力，在提供精确质量信息的基础上，还可进行一系列化合物的结构确认，实在是气相质谱中的“贵族”产品。两家都主打：同时定量和定性，在仪器方面，7200仍然得益于Agilent气相色谱的传承，但在整套仪器的集成度和创新性方面，Axion Ion显得更用心、更有诚意。
三重四极杆LC/MS——“得之，可安天下”
毫无疑问，三重四极杆LC/MS 一直是各大厂商在质谱仪市场上的必争之地，不管是制药、食品安全、临床还是蛋白质组学的定量分析，都要用三重四极杆。近几年，无论是全球市场还是我国市场，三重四极杆LC/MS 的销售额一直在前两位，且增长势头丝毫不逊于标榜着各类新技术的高端质谱仪，在这个拼“颜值”的年代，着实不易。可以说，谁能在三重四极杆领域取得优势，就有了“问鼎天下”的可能。
如果把三重四极杆的市场格局做个比喻，那么很像时下火热的智能手机领域。SCIEX多年来稳扎稳打、步步为营，在三重四极杆LC/MS 领域一直处于领先地位。之后当推Waters，该公司强大的色谱分离技术使其在质谱仪竞争中开始就比别人早了一步，在制药、环境、食品等应用领域也积累了长期的应用为先的口碑。其余大厂商如安捷伦、赛默飞、岛津、Bruker等也紧跟“潮流”，纷纷推出了自家的三重四极杆LC/MS，型号更是五花八门，销量更是节节攀升，真应了那句“站在风口，猪也会飞”。我国的厂商也在努力挤入三重四极杆市场，像中国的普析通用、天瑞仪器、聚光科技，都在进行相关技术的研发。
2014ASMS 展上，SCIEX 推出了全新的Triple Quad™ 3500 质谱系统。该系统仍旧采用SCIEX家赖以成名的TurboV™离子源和Curtain Gas™ 接口技术，并在扫描速度、灵敏度、工作通量上进行了提升。很多人认为这款新产品“并无太多亮点可言”，可对于在三重四极杆市场上摸爬滚打了多年的SCIEX，早已把该领域的客户需求琢磨透了——“作为质谱行业的领导者，我们开发的Triple Quad™ 3500 系统将成为所有技术水平和不同预算经费的实验室获得成功的最好分析技术。”看见没有，“老大”提到了两点：所有技术水平，不同预算经费。这其实暗示了我们三重四极杆LC/MS 的发展趋势：一是为用户提供更简便易用的操作，使不同技术水平的操作者都能使用；二是打造超长产品线，涵盖各种价位，满足不同预算经费者的需求。从另一个角度看，“老大”也是害怕得很，三重四极杆LC-MS/MS的市场已经竞争白热化了，再不放下身段不行了啊。
同期，Waters 为我们带来一款让人眼前一亮的新品，Xevo TQ-S micro 质谱仪——“全球最小的超高性能串联四极杆质谱仪”。凭借全新的Xtended Dynamic Range™技术，XevoTQ-S micro 质谱仪实现了可达到六个数量级的线性动态范围，对于各种分析物浓度差异较大的样品的化合物定量分析十分重要。新型Xcelerated Ion Transfer™ (XIT)技术让仪器能够以高达500 MRM/秒的速度进行采集，而且不会显著降低峰强度，这是很多其它串联四极杆仪器无法做到的。更为重要的是，这款全球最小的三重四极杆LC/MS 无疑表明了该类产品的另一大趋势：紧凑小型化。在2014ASMS 展上，Waters 还推出了ionKey/MS 系统，将UPLC分离物理集成到质谱仪中，从而显著提高了灵敏度，让科研人员能够实现无与伦比的化合物分离和检测。
图4. Waters 公司Xevo TQ-S micro 质谱仪
安捷伦在ASMS 2014发布新型6495 三重四极杆液质系统，不仅进一步丰富了安捷伦6400的产品线，而且完全集成了1200 UHPLC系列的总控制性能，是专为实验室常规分析、生命科学和最具挑战性的食品、环境领域的定量分析而设计的。
安捷伦 6495 三重四极杆LC-MS/MS
Thermo Fisher 的新款三重四极杆质谱仪TSQ Quantiva，采用了全新的主动离子管控技术(Active Ion Management，AIM)，优化离子生成及从离子源至检测器的传输，极大程度上减小了从离子源到检测器之间的噪声，提高了灵敏度。之前对血浆中70ag 的维拉帕米的检测结果并不理想，而在AIM 技术的帮助下，新款仪器可出色完成。
图5. 主动离子管控技术(Active Ion Management，AIM)
与TSQ Quantiva 一同推出的还有TSQ Endura 三重四极杆质谱仪，该产品主打不间断运行功能，适用于实验室人员日复一日不间断的进项常规实验室分析。
岛津公司在2014 年也推出了新品三重四极杆液相色谱质谱联用仪LCMS-8040，主打功能“超快速”，结合岛津的UFsweeper 碰撞池技术，高精四极杆性能和独特的高压电源技术，可以进行超快的MRM 离子对采集，最高达555MRM/sec。除此之外，LCMS-8040 具有最快15ms 的正负极性切换能力，快速的自动流动注射分析，仅需数分钟即可完成。至此，既SCIEX推出的X500系列、安捷伦的6400系列后，岛津也推出了80X0系列的全套三重四极杆液质产品线。
总体来看，三重四极杆LC-MS/MS近年来的发展趋势不是“越来越高端”，而是“越来越简单”，要普及到更多的用户中去。
“我有颜值我任性”，看各大厂商如何炫技术
故事得从SCIEX 家的Qtrap 说起。想当年，在各大厂商“磨破嘴皮”推销自家的三重四极杆LC/MS 时，一款“完美结合三重四极杆技术与线性加速离子阱技术”、“同时满足定量与定性分析需求”的Qtrap 质谱仪席卷了市场，让众多用户纷纷为它掏腰包，不惜多花些钱。自那之后，各大厂商就展开了“秀技术大战”，你有Qtrap，我有LTQ；2005年推出的第6种分析器Orbitrap就更是巨大的创新；为了应对Orbitrap，SCIEX、Waters、Agilent、Bruker等Q-TOF厂家全面升级，岛津的IT-TOF也跟着凑份子， 高端市场被越炒越热，有人定义“三位一体”的TripleTOF，水家安家热捧增加一个维度分离的“离子迁移/离子淌度”……真是“乱花渐欲迷人眼”，需要各位买家格外留心。
说到质谱仪的新技术，Thermo Fisher（TMO）的Orbitrap 技术，不可不提。媲美FTICR-LC/MS 的性能，综合FTICR、TOF 和离子阱的优点，不需要超导，价格及维护成本较之却有下降的Orbitrap-LC/MS 是Thermo Fisher 公司发明的新型质谱仪。握有Orbitrap 技术，TMO 可谓是拿到了未来质谱仪市场的“一张船票”。
2013 年，TMO 推出了新型旗舰产品Orbitrap Fusion Tribrid LC/MS，该系统集成四极杆、Orbitrap 和线性离子阱三种质量分析器于一身，又是一个“三位一体”。Orbitrap Fusion 质谱仪之所以能够同时实现三种质量分析器处于工作状态，主要归功于动态扫描管理(Dynamic Scan Management，DSM)技术，其工作流程是：离子在离子传输多极杆聚焦之后进入到Orbitrap 进行全扫描，得到一张一级高分辨全扫描谱图；在Orbitrap 进行离子扫描的同时，四极杆则开始选择第一个母离子，该母离子进入到离子阱中裂解进行二级质谱扫描；在离子阱进行第一个母离子裂解和扫描的同时，四极杆便又开始选择第二个母离子，这样依次循环进行选择，最后同时得到一张全扫描高分辨一级谱图，以及数张低分辨离子阱MSMS 谱图。从中我们可以想象，Orbitrap Fusion Tribrid 的出现，将会帮助用户开发出更多的研究流程。
图6. Orbitrap Fusion 离子路径
TMO 在2014 年上半年还推出了Q Exactive HF 液质联用系统，其基本定位是该公司的经典产品Q Exactive 液质联用系统的升级版。在原有系统的基础上采用超高场Orbitrap 技术，使扫描速度提升了50%，而分析质量保持不变。在2014年年底TMO还不过瘾，推出了Q Exactive HF的“弟弟” Q Exactive Focus，这是要把QE技术进行到底的节奏啊。
Sciex 一直是玩概念，秀技术的高手。2014 年它也没闲着，推出一款TripleTOF 6600质谱仪，试图在传统Q-TOF 质谱仪与Orbitrap 质谱仪角力日趋力竭的时候，开辟全新战场。TripleTOF 主打SWATH™ 2.0 采集技术，该技术也得到了大牛Ruedi Aebersold 的支持。SWATH™ 2.0 具有靶向定量技术能力，特异性和重现性高，同时，定量蛋白的数量是传统靶向定量技术的30 倍。相比前代系统，TripleTOF 6600 更在以下几方面获得了提升：Q1 质量范围扩大近一倍、线性动态范围提高一个数量级、可多分析90%的肽段、最多的SWATH 采集窗口。同时该系统也加入了SelexION™离子淌度差分分离质谱技术，提供了更多一维的选择。
图7. TripleTOF 卓越的靶向定量技术
对于增加一维度的分离理念，Waters 也早于2009年就提出了离子迁移（又叫离子淌度）概念，大捧自家擅长的分离概念，不仅在液相上强调分离，在质谱上也不断强化“增加一维分离”的离子淌度技术，并在1995年Waters自家全球首创的Q-TOF品类上做出创新，推出了结合了高效T-Wave离子淌度技术的Synapt系列高清晰质谱，让你获得“三维”数据采集能力，“看得更清楚”。
图8. Waters SynaptTM技术示意图，图中红圈为在Q-TOF 技术上所加的离子迁移装置
跟进离子淌度概念的还有安捷伦，该公司最新的6560 Q-TOF LC / MS 主推功能便是增加了额外的分离维度，将离子淌度分离与精确碰撞截面测量相结合，能够在没有同类型校准标样的情况下揭示出复杂样品的更多详细信息。与Waters 一样，Agilent 也掌握着强大的色谱分离技术，新款产品将与Agilent 1290 UHPLC 联用，使其分离能力优于同类型竞争对手。
当然，江湖上从来不缺少“大巧若拙”的高手，它们不愿意只是玩概念，而是拿硬指标、硬参数来凸显自己的优势。Bruker 就是其中的代表，就是它前几年推出的FTICR-MS，放在今日，性能都是“杠杠的”，绝对奢侈级的享受。该公司2014 年推出的Impact II Q-TOF LC/MS就是以“超高分辨率”和“全灵敏度分辨率”作为与其他产品竞争的卖点。Impact II 具有业内领先的高于50000 全灵敏度分辨率（FSR），50Gbit/s 采样速度，在UHPLC 速度下大于5个数量级的动态范围；其超高的分辨能力，在LC 采集速度下，分辨率将提升50%。同时，该产品具有更宽和更灵敏的离子传输范围，从小分子到完整蛋白都能获得极高的准确度。试想，在众多厂商炫技术、搞得我们眼花缭乱的时候，这样实在比拼性能的厂家，也不会在这个市场上被用户抛弃。
基础的技术，简约而不简单
有人说，绝顶高手不是看他有没有绝世的武学秘籍，而是看他能不能把最基本的功夫使得出神入化。诚然，质谱仪江湖充满了各种高端的“绝世武功”，但若忽视了那些简约而不简单的“基本功”，不免少了一方天地。
离子阱LC/MS 近几年一直受到各种高端质谱仪的冲击。其实，若需要简单的甚至更多级的串联功能做低分辨率的定性以及基础的定量，买台离子阱真心不错，啥都能做，用起来好用也不坏啊。不过，它的尴尬在于：如果做定量尤其是高通量宽动态范围的定量，不行，很多标准里都没写；如果做定性，大学分析中心、一般药物研发机构可配，指望它发高水平文章，现在已经没戏了，高水平文章常常拼的是高端仪器啊。现在聚光的便携质谱Mars-400、Torion、Labtech代理的GRIFFIN 460，还算给离子阱一条活路，因为它可以做的很小，基本的分析性能也不错，对外界环境的要求不苛刻。
单级四极杆LC/MS 的市场已经好长时间不见声响了，主要是入门级三重四极杆LC-MS/MS的价格早就跌破了15 万美元。那么，第一次发起“更便宜、更小型”单级LC-MS 冲击的是Advion，现在再次发起猛攻的是Waters 的QDa，那么Agilent、岛津的5 万美元的LC-MS 也不远了。搞有机合成的人？全都可以买一台来啊。
欲知更多详情，请继续关注“质谱仪江湖风云录（二）”，将为您呈上“门派篇：主要厂商及特色产品”、“质谱仪江湖，下一个传奇在何处？”等精彩内容……
