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南开大学长江学者连发3重要成果

2015.7.22

  南开大学生命科学学院教授、博士生导师韩际宏博士,主要研究方向包括动脉粥样硬化发生发展的机制研究、脂代谢对肺癌发生与转移的影响、中药防治重大 疾病(糖尿病及其并发症、血管重构性疾病)的机理研究,在脂代谢和血管重构方面的研究处于国际领先地位。最近,他带领的研究小组接连在国际学术期刊 《Journal of Biological Chemistry》、《Scientific Reports》发表三项重要研究成果。 六月五日,韩际宏教授带领的一项研究成果刊登在《Journal of Biological Chemistry》。在这项研究中,研究人员旨在确定DNA拓扑异构酶II(Topo II)抑制剂是否在动脉粥状硬化疾 病中发挥重要的作用。研究发现,足叶乙甙、替尼泊甙或Topo II siRNA对Topo II的抑制,可增加人肝细胞系(HepG2细胞)中的CETP表达,这与胆固醇酯转运蛋白分泌和mRNA的表达增加有关。同时,LXR siRNA对LXR表达的抑制作用,可减弱足叶乙甙和替尼泊甙对CETP表达的诱导。足叶乙甙和替尼泊甙可诱导LXRα表达和LXRα/β核转位,同时抑 制受体相互作用蛋白140(RIP140)的表达。在体内,服用替尼泊甙可适度降低血清脂质,诱导CETP在肝脏中的表达,并在CETP转基因小鼠中激活 胆固醇逆转运(RCT)。这项研究论证了Topo II抑制剂通过激活肝脏CETP表达和RCT,而在胆固醇代谢中发挥的新功能。

  丹红注射液(DHI)是用于治疗冠心病的 一种中药,可抑制apoE缺陷小鼠的原发性腹主动脉瘤。微动脉瘤的形成,在糖尿病视网膜病变和肾病变的发展中,起着重要的作用。但是,DHI能否减少糖尿 病的并发症,目前还不明确。六月十日,韩际宏教授及其研究组的段亚君博士,以共同通讯作者身份,在Nature子刊《Scientific Reports》发表题为“Administration of Danhong Injection to diabetic db/db mice inhibits the development of diabetic retinopathy and nephropathy”的学术论文,对这一问题进行了探讨。

  在这项研究中,研究人员分别给两组糖尿病db/db小鼠注射生理盐水和DHI,持续14周的时间。然后采集血样和组织样本,测定血糖、血脂和组织结 构。研究发现,DHI可减少糖尿病诱发的体重增加、血清胆固醇和血糖水平。在视网膜中,DHI可通过抑制caspase 3、matrix metalloproteinase 2 (MMP-2)和MMP-9的表达、碳水化合物大分子 的积累以及非细胞毛细血管的形成,使整个视网膜及视网膜亚层收缩。研究还发现,DHI可通过抑制肾脏中的肾小球膜基质扩展、血管内皮生长因子A、纤连蛋白 和晚期糖基化终产物的表达,改善肾功能。从机制上来说,DHI可诱导葡糖激酶、AMPKα/磷酸化AMPKα、胰岛素受体底物1、成纤维细胞生长因子21 和过氧物酶体增殖物激活γ的表达。能量消耗相关基因的表达,也由DHI激活,因此,DHI可通过减轻糖代谢,抑制糖尿病视网膜病变和肾病变,从而在临床中 显示出应用前景。

  谷胱甘肽(GSH)依赖性抗氧化系统已被证明可抑制动脉粥样硬化,巨噬细胞CD36可摄取氧化的低密度脂蛋白(oxLDL), 从而促进泡沫细胞形成和动脉粥状硬化的发展。但是,GSH是否直接影响巨噬细胞CD36的表达以及细胞oxLDL摄取,仍不明确。七月十七日,韩际宏教授 课题组在《Journal of Biological Chemistry》发表的一项研究证明,用L-buthionine-S,R-sulfoximine (BSO)处理巨噬细胞,可降低细胞GSH的生产和GSH/氧化谷胱甘肽(GSH/GSSG)比率,同时增加活性氧的产生。与GSH水平下降有关,巨噬细 胞CD36表达是增加的,这会导致增强的细胞oxLDL摄取。相比之下,N-乙酰半胱氨酸和抗氧化酶(过氧化氢酶或超氧化物歧化酶)可阻断BSO诱导的 CD36表达,以及oxLDL摄取。在体内,给小鼠服用BSO可降低腹腔巨噬细胞和肾脏中的CD36表达。BSO对CD36 mRNA的表达和启动子活性没有影响,但在缺乏PPARγ表达的巨噬细胞中仍然能诱导CD36蛋白表达,从而表明它能够在翻译水平上诱导CD36的表达。 因此研究人员认为,BSO可增强CD36的翻译效率。综上所述,本研究表明,细胞的GSH水平和GSH/GSSG状态,可以调节巨噬细胞CD36的表达和 细胞oxLDL摄取,并且该研究通过提供一种新的分子机制,并展示了GSH依赖性抗氧化系统一种重要的抗动脉硬化功能。

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