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再次飞跃 | 短短2天，中国学者连续发表11篇CNS

2019.3.01

　　摘要：

　　【1】中国科学技术大学薛天，初宝进及马萨诸塞大学医学院Han Gang共同通讯在Cell在线发表题为“Mammalian Near-Infrared Image Vision through Injectable and Self-Powered Retinal Nanoantennae”的研究论文，该研究开发了可注射眼球注射光感受器的上转换纳米粒子（pbUCNPs）。这些纳米颗粒锚定在视网膜光感受器上作为微型NIR光传感器，以产生具有可忽略的副作用的NIR光图像视觉。这种新方法将为各种新兴的生物集成纳米器件设计和应用提供无与伦比的机会。这一概念验证研究应指导未来的研究，以扩展人类和非人类视觉，而无需任何外部设备或遗传操作。赋予具有近红外视觉能力的哺乳动物也可以为重要的民用和军用应用铺平道路；

　　【2】哈佛医学院吴皓，James J. Chou及浙江大学陈枢青共同通讯在Cell发表题为“Higher-Order Clustering of the Transmembrane Anchor of DR5 Drives Signaling”的研究论文，该论文报告了一个意外的发现，对于死亡受体5（DR5），肿瘤坏死因子受体超家族中的受体，受体中单独的跨膜螺旋（TMH）直接组装高阶结构以驱动信号传导，并且这种结构未被束缚的胞外域抑制。该研究提供了新的机会和独特的观点来调节这些受体的信号转导，这些数据可用于疾病治疗，包括癌症免疫疗法；

　　【3】中国科学院灵长类神经生物学重点实验室杨辉研究组,上海生科院李亦学及斯坦福大学Lars M. Steinmetz等人在Science发表题为“Cytosine base editor generates substantial off-target single-nucleotide variants in mouse embryos”的研究论文，该研究建立了一种被命名为GOTI（Genome-wide Off-target analysis by Two-cell embryo Injection）的新型脱靶检测技术，并使用该技术发现: 近年来兴起的单碱基编辑技术有可能导致大量无法预测的脱靶，因而存在严重的安全风险。此研究显著提高了基因编辑技术脱靶检测的敏感性，并且可以在不借助于任何脱靶位点预测技术的情况下发现之前的脱靶检测手段无法发现的完全随机的脱靶位点，为基因编辑工具的安全性评估带来了突破性的新工具，有望成为新的行业检测标准；

　　【4】中科院遗传所高彩霞团队在Science发表题为“Cytosine, but not adenine, base editors induce genome-wide off-target mutations in rice”的研究论文，该论文对水稻（一种重要的作物物种）中BE3，HF1-BE3和ABE的全基因组脱靶突变进行了全面调查。该研究发现BE3和HF1-BE3而非ABE诱导大量全基因组脱靶突变，主要是C→T型单核苷酸变体（SNV），并且在富含基因区域。值得注意的是，在没有sgRNA的情况下用BE3或HF1-BE3处理水稻也导致全基因组SNV的增加。因此，需要优化BE3或HF1-BE3的碱基编辑单元以获得高保真度。

　　【5】北京生命组学研究所贺福初，复旦大学附属中山医院樊嘉，国家蛋白质科学中心钱小红共同通讯在Nature在线发表题为“Proteomics identifies new therapeutic targets of early-stage hepatocellular carcinoma”的研究论文，该研究使用蛋白质组学和磷酸蛋白质组学分析，发现110个与乙型肝炎病毒感染相关的临床早期肝细胞癌的成对肿瘤和非肿瘤组织。定量蛋白质组学数据突出了早期肝细胞癌的异质性：研究人员使用它来将该队列分层为亚型S-I，S-II和S-III，每种亚型具有不同的临床结果。本研究中提出的早期肝细胞癌的蛋白质组学分层，提供了对该癌症的肿瘤生物学的深入了解，并提出了针对它的个性化治疗的机会；

　　【6】第三军医大学（陆军医科大学）卞修武，刘新东及清华大学董晨等人共同通讯在Nature在线发表题为“Genome-wide analysis identifies NR4A1 as a key mediator of T cell dysfunction”的研究论文，该论文使用小鼠体外T细胞耐受诱导系统，研究人员发现耐受性T细胞中的全基因组表观遗传和基因表达特征，并表明它们不同于效应和调节性T细胞。值得注意的是，转录因子NR4A1在耐受性T细胞中以高水平稳定表达。 NR4A1的过表达抑制效应T细胞分化，而NR4A1的缺失克服了T细胞耐受性并夸大了效应功能，以及增强对肿瘤和慢性病毒的免疫力。该研究将NR4A1鉴定为诱导T细胞功能障碍的关键一般调节因子，并且是肿瘤免疫疗法的潜在靶标；

　　【7】康涅狄格大学&温州医科大学&华中农业大学阮一骏团队在Nature在线发表“Multiplex chromatin interactions with single-moleculeprecision”，描述了一种多重染色质相互作用分析的策略，称之为ChIA-Drop；证明了ChIA-Drop在捕捉复杂的染色质相互作用的单分子精确性，这是不可能基于群体水平两两接触的方法测定。在果蝇中发现，染色质的拓扑结构主要由具有高度异质性的多重染色质相互作用组成；ChIA-Drop还揭示了以启动子为中心的多价相互作用，从而提供了对转录的拓扑观察；

　　【8】中国科学院物理研究所方辰，翁红明共同通讯发在Nature在线表题为“Catalogue of topological electronic materials”的研究论文，该论文介绍了一种有效，高效和全自动的算法，可以诊断大部分非磁性材料中的非平凡带拓扑。该研究的算法是基于最近开发的占用带的对称表示和拓扑不变量之间的穷举映射。研究人员在水晶数据库中扫描了总共39,519种材料，发现其中多达8056种材料在拓扑上非常重要。所有结果均可在具有交互式用户界面的数据库中搜索；

　　【9】南京大学万贤纲在Nature在线发表题为”Comprehensive search for topological materials using symmetry indicators“的研究论文，该论文将对称指示器的方法应用于所有230个可能空间群中的所有合适的非磁性化合物。数据库搜索显示了数以千计的候选拓扑材料，其中研究人员突出了241个拓扑绝缘体和142个拓扑结晶绝缘体，这些绝缘体具有明显的全带隙或相当大的直接间隙以及小的琐碎费米口袋。此外，研究人员列出了692个具有位于费米水平附近的带交叉点的拓扑半金属。这些候选材料开辟了在下一代电子设备中使用拓扑材料的可能性；

　　【10】普林斯顿大学/中科院物理研究所王志俊及普林斯顿大学B. Andrei Bernevig共同通讯在Nature在线发表题为”A complete catalogue of high-quality topological materials“的研究论文，该研究开发代码来计算26,938个化学计量材料的所有对称性的所有特征，并找到3,307个拓扑绝缘体，4,078个拓扑半金属且没有脆弱相。对于这7,385种材料，研究人员提供电子能带结构，包括一些电子特性（带隙和电子数），对称性指标和其他拓扑信息。研究结果表明，自然界中超过27％的材料是拓扑学的。该研究提供了一个开源代码，用于检查任何材料的拓扑结构，并允许其他研究人员重现该研究的结果；

　　【11】华盛顿大学Xu Xiaodong/香港大学Wang Yao共同通讯在Nature 在线发表题为“Signatures of moiré-trapped valley excitons in MoSe2/WSe2 heterobilayers”的研究论文，该研究报告了在二硒化钼（MoSe2）/二硒化钨（WSe2）异质层中捕获莫尔势的层间谷激子的实验证据。这些结果表明观察到的效应的起源是层间激子被捕获在光滑的莫尔势中，具有继承的谷对比物理学。这项工作提供了通过改变扭转角来控制二维莫尔光学的机会。

1.中国科学技术大学薛天，初宝进及马萨诸塞大学医学院Han Gang使人看得更远

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　　视觉是人类必不可少的感官方式。我们的视觉系统可以探测到400到700 nm之间的光，即所谓的可见光。在哺乳动物感光细胞中，由视蛋白及其共价连接的视网膜组成的光吸收色素被称为固有光子检测器。然而，检测较长波长的光，例如近红外（NIR）光，虽然是理想的能力，但对哺乳动物来说是一项艰巨的挑战。这是因为利用较低能量的光子检测较长波长的光需要视蛋白（例如，人类红锥视蛋白）具有低得多的能量障碍。因此，这导致难以忍受的高热噪声，因此使NIR视觉色素不实用。这种物理限制意味着没有哺乳动物感光器可以有效地检测超过700nm的NIR光，并且哺乳动物不能看到NIR光并将NIR图像投射到大脑。

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pUMP的特征

　　为此，纳米粒子与生物系统的成功整合加速了基础科学发现及其向生物医学应用的转化。在这里，研究人员报告了一种可注射，自供电，内置近红外光纳米天线，可以将哺乳动物的可见光谱扩展到近红外范围。这些视网膜光感受器结合上转换纳米颗粒（pbUCNP）充当微型能量转导器，其可以将体内哺乳动物的不可见NIR光转换成短波长可见发射。

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pbUCNPs的生物相容性

　　通过视觉皮层中的体内视网膜电图（ERG）和视觉诱发电位（VEP）记录，研究人员显示注射pbUCNP的小鼠的视网膜和视皮层均被NIR光激活。通过动物行为测试，研究人员进一步证明注射pbUCNP的小鼠获得了NIR光感和独特的环境日光兼容的NIR光图像视觉。因此，内置的NIR nanoantennae可以使哺乳动物的视觉光谱有效地延伸到NIR领域而没有明显的副作用。令人兴奋的是，研究人员发现注射pbUCNP的动物同时感知NIR和可见光模式。

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文章总结

　　因此，这些新型光感受器结合NIR光纳米天线提供可注射的，自供电的，生物相容的和NIR可见光兼容的解决方案，以将哺乳动物视觉光谱扩展到NIR范围。这一概念验证研究应指导未来的研究，以扩展人类和非人类视觉，而无需任何外部设备或遗传操作。赋予具有近红外视觉能力的哺乳动物也可以为重要的民用和军用应用铺平道路。

　　参考信息：

　　https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30101-1#

2.哈佛医学院吴皓，James J. Chou及浙江大学陈枢青等人揭示独特的信号转导机制

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　　肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）的成员可被特异性激活以诱导许多癌细胞死亡或调节免疫细胞的增殖和活化。因为其中许多是癌症治疗的靶标，故深入了解这些受体被激活的机制是非常必要的，例如免疫细胞共刺激物4-1BB，OX40和BCMA， TNFRSF在免疫肿瘤学中的作用，以及死亡受体5（DR5，也称为TRAIL受体2）在肿瘤杀伤中的作用。

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DR * TMH中存在二聚体和三聚体界面，重新构建在双层中，q = 0.55

　　TNFRSF中的受体是I型跨膜（TM）蛋白，其具有由多个富含半胱氨酸的结构域（CRD），跨膜螺旋（TMH）和与信号适配体如Fas特异性相互作用的细胞内区域组成的细胞外结构域（ECD）。关于TNFR1和Fas的早期功能和结构研究已经描绘了通过三聚化触发受体的整体情况。

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GXXXG Motif介导的DR5TMH的最小二聚体 -三聚体组装

　　最近，有研究发现Fas TMH形成具有含脯氨酸的特征序列的三聚体，其允许原体之间的接近范德华（VDW）接触。 TMH三聚体形成的破坏性突变严重减弱了Fas配体（FasL）诱导的信号传导，并且这些突变中的一些在人类中是致癌的。这些结果表明，TMH三聚化使Fas细胞内DD以正确的排列方式聚集并形成所谓的死亡诱导信号复合物（DISC）与FADD和胱天蛋白酶-8。

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人类DR5TMH在Bicelles中三聚体界面的结构

　　TNFRSF信号传导的分子机制仍然很有趣，特别是对于TMH。首先，虽然现有模型提出配体和抗体诱导的ECD聚集激活细胞内信号传导，但不同的配体如三聚体TNF家族成员和二聚体神经生长因子（NGF）以及潜在的抗体，如何以不同几何形状TMH激活的所有位置都是无法解释的。其次，虽然TNFRSF的许多成员如TNFR1，DR3，DR4和CD40中存在介导在Fas中介导TMH三聚化的脯氨酸基序，但在其他几个成员如DR5，OX40和4-1BB中不存在（表S1）。相反，例如，DR5和OX40的TMH含有已知用于介导TMH二聚化而非三聚化的GXXXG基序。第三，前配体受体缔合的寡聚状态在二聚体和三聚体之间一直争论不休，尽管还没有直接的证据表明形成。

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文章总结

　　在本研究中，研究人员对DR5 TMH（DR5TMH）进行了结构和功能研究，以解决上述问题，同时可能揭示TMH在受体信号传导中以前未被认识到的作用。该论文报告了一个意外的发现，对于死亡受体5（DR5），肿瘤坏死因子受体超家族中的受体，受体中单独的跨膜螺旋（TMH）直接组装高阶结构以驱动信号传导，并且这种结构未被束缚的胞外域抑制。令人惊讶的是，在不存在配体的情况下，蛋白水解除去DR5胞外域可以完全激活下游信号传导。该研究表明受体激活机制，其中配体或抗体的结合以克服前配体自动抑制，允许TMH聚类并因此发出信号。该研究提供了新的机会和独特的观点来调节这些受体的信号转导，这些数据可用于疾病治疗，包括癌症免疫疗法。

　　参考信息：

　　https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30150-3#