病历简介

患者，男，64岁，诊断为ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移。急诊科就诊时表现为进行性呼吸困难，干咳，体重减轻。既往病史包括慢性阻塞性肺病、非酒精性脂肪性肝炎和非胰岛素依赖型糖尿病；吸烟史33年，但在诊断前15年患者已成功戒烟。胸部X光检查发现右肺门存在异常，右侧大量胸腔积液。胸部CT扫描显示右肺不张、右侧胸腔积液较多、右下叶坏死及右肺门充盈。

患者胸腔穿刺细胞学检查呈阳性，确诊为肺腺癌(TTF-1-阳性，CK7-阳性，CK 20-阴性，WT-1和Calretinin阴性)。PD-L1的表达为50％，荧光原位杂交(FISH)检测显示ALK重排为阴性。EGFR、ROS 1和BRAF基因均为野生型。由于症状性胸腔积液迅速恢复，因此完成了电视辅助胸腔镜手术，右胸膜组织活检和滑石粉胸膜固定术。

胸膜组织经病理检查后，与肺腺癌一致。然而，PD-L1表达显示为0％，免疫组化结果显示ALK重排阳性。用FISH(美国食品和药物管理局(FDA)批准的ALK裂解FISH探针试剂盒)对该组织样品重新进行ALK检测，该试剂盒在52%的细胞中检测到ALK（2p23）重排。

PET/CT扫描后显示肺部右后下叶有高代谢病变，右半胸有广泛的高代谢性胸膜病变，并伴有高代谢的右肺门和锁骨下淋巴结，以及左侧纵隔和左颈部的淋巴结。可见多发性骨转移灶，左侧肝脏可能有小病灶。脑MRI显示3个转移灶：右侧尾状核12 mm病灶，右侧颞叶10 mm病灶，左侧小脑半球3mm病灶。

患者持续性干咳，用力时呼吸困难，右胸和背部疼痛。患者咨询放射肿瘤学专家后接受了右颞叶病变(21 Gy)和右顶叶病变(21 Gy)的立体定向放射治疗。3mm病灶未经放射治疗。患者口服阿来替尼 600 mg，每日两次，耐受性良好，无明显副作用，相关症状有所改善。6周后复查影像学检查，脑MRI显示3个病灶完全缓解，包括最初未接受放疗的3mm病灶。胸部/腹部/骨盆的CT扫描显示，所有先前确定的疾病部位都表现出明显的反应。

ALK阳性转移性NSCLC的治疗

虽然ALK 阳性转移性NSCLC仅占所有NSCLC病例的3％~5％，但目前已研究出了三代的ALK-TKI（包括第一代的克唑替尼，第二代的阿来替尼、塞瑞替尼和布吉替尼，第三代的劳拉替尼），从而为这一群特别的NSCLC患者发展出了多种靶向治疗方案。 在2020年第一版NCCN指南中，对于晚期ALK基因重排阳性的NSCLC的一线治疗，阿来替尼（首选）、塞瑞替尼、布吉替尼和克唑替尼均为1类推荐。

III期ALEX研究比较了阿来替尼与克唑替尼在ALK +转移性NSCLC一线治疗中的疗效。研究显示，阿来替尼组相比于克唑替尼组中位无进展生存期（PFS）显著改善（34.8 个月VS 10.9个月；HR 0.43；95%CI 0.32-0.58；P<0.001），基于该结果，医生为该患者选择了阿来替尼。

2019 年ESMO大会上，ALEX研究更新了最终的PFS分析结果，以及延长随访时间后的OS数据。数据截止至2018年11月30日，较上一次数据截止时间点（2017年12月1日）延长了12个月的随访时间。研究结果显示，阿来替尼组和克唑替尼组的中位随访时间分别为37.8个月和23.0个月，主要终点分析：研究者评估的中位PFS分别为34.8个月（95%CI:17.7个月～NR）和10.9个月（95%CI:9.1个月～12.9个月），阿来替尼组降低57%疾病进展或死亡风险（HR=0.43，95%CI:0.32～0.58；P＜0.0001）。阿来替尼组53.3%的患者发生疾病进展事件，而克唑替尼组则为80.8%。

亚组分析显示，对于基线合并CNS转移的患者，阿来替尼组（n=64）和克唑替尼组（n=58）的中位为PFS分别为25.4个月和7.4个月（HR=0.37，95%CI:0.23～0.58）；而对于基线无CNS转移的患者，两组中位PFS分别为38.6个月和14.8个月（HR=0.46，95%CI:0.31～0.68）。不论患者是否存在基线脑转移，相比克唑替尼组，阿来替尼组有更多患者未出现疾病进展，46.4%的患者在3年中未出现疾病进展，克唑替尼组只有13.5%患者在3年中未出现疾病进展。

更新的OS数据显示，两组的OS数据仍未成熟，但相比克唑替尼组，阿来替尼组降低了31%的死亡风险（HR=0.69，95%CI:0.47～1.02）。对于基线有CNS转移的患者，阿来替尼组降低了40%的死亡风险（HR=0.60，95%CI:0.34～1.05）；而基线无CNS转移患者，阿来替尼组同样具有优势，降低23%的死亡风险（HR=0.77，95%CI:0.45～1.32）。4年的OS率，阿来替尼组高达64.5%（95%CI:55.6%～73.4%），而克唑替尼组为52.2%（95%CI:42.6%～64.8%）。

安全性分析显示，阿来替尼组更具优势。尽管阿来替尼组患者接受治疗的时间更长（27.7个月vs 10.8个），但是阿来替尼组仍然显示出更好的安全性，3～5级不良事件发生率更低，为48.7%，而克唑替尼组则达到55.0%。

在此病例研究中，PD-L1肿瘤比例评分(TPS)在胸腔积液中≥50%，而在胸膜组织中为0%。基于先前免疫检查点抑制剂在EGFR/ALK突变的转移性NSCLC中的研究，EGFR/ALK突变肿瘤患者不能从免疫检查点抑制剂中获益，无论PD-L1表达如何。Keynote001研究显示，帕博利珠单抗治疗PD-L1表达≥50%NSCLC中，EGFR野生型NSCLC患者的ORR为40%，中位OS为15.7个月，但在突变型患者中，ORR仅为20%，中位OS仅为6.5个月，提示EGFR突变型NSCLC使用PD-1抑制剂的疗效明显劣于EGFR野生型患者，因此目前NCCN指南并不推荐EGFR突变NSCLC患者接受免疫治疗，ALK重排患者也是如此。

总结

随着阿来替尼作为ALK +转移性NSCLC的一线治疗的地位越来越明确，当患者使用阿来替尼治疗时，了解ALK耐药模式和适当的药物顺序将变得更加重要。尽管免疫疗法改变了转移性NSCLC的治疗，但无论PD-L1 表达如何，在EGFR或ALK突变肿瘤的一线治疗中，免疫疗法不会被优先考虑。