北大蒋争凡最新综述：接头分子研究进展
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天然免疫是机体抵御外来微生物的第一道防线, 这一信号通路中的模式识别受体PRR可识别入侵机体的外来微生物及机体自身的一些内源性物质, 将信号中转至细胞内重要的枢纽分子——接头蛋白。近期来自北京大学生命科学学院的蒋争凡教授就以“天然免疫中重要的接头分子的研究进展”为题，围绕天然免疫信号通路中几个重要的接头分子，展开了对天然免疫信号级联网络的讨论。
天然免疫通过一组可遗传的模式识别受体(pattern recognition receptor, PRR)来识别病原相关的分子模式(pathogen-associated molecular pattern, PAMP)和损伤相关的分子模式(damage-associated molecular pattern, DAMP)。
当前发现的模式识别受体主要有跨膜蛋白如 Toll 样受体(Toll-like receptor, TLR)、C 型凝集素受体(C-type lectin receptor, CLR)及胞内蛋白如 RIG-I 样受体(RIG-I-like receptor, RLR)、NOD 样受体(NOD-like receptor, NLR)和 DNA受体, 如 DAI 和 AIM2
。PAMP和DAMP可以刺激这些细胞激活天然免疫信号通路中相应的信号枢纽分子——接头蛋白, 将信号传递至各个转录因子并诱导Ⅰ型干扰素、炎症因子、炎症小体(inflammasome)及其他抗病原微生物分子的产生。天然免疫信号网络远远比人们想象的要复杂, 很多问题还亟待解决, 如单个分子是如何参与多条信号通路从而激活免疫应答反应的, 以及信号通路之间的交叉作用等。
在这篇文章中，研究人员主要通过阐述由若干重要接头分子介导的天然免疫信号通路，来探讨机体是如何抵御外来微生物侵染的。文章主要介绍了六个部分的内容：MyD88 相关的信号通路、TRIF 相关的信号通路、MAVS 相关的信号通路、STING 相关的信号通路、caspase-1 介导的炎症反应、STAT6 相关的免疫信号通路。
作者表示，近 20 年来天然免疫信号通路的研究对阐明宿主细胞怎样识别并抵御微生物的侵扰提供了重要的线索。纷繁多样的病原微生物可被宿主细胞中不同的PRR 所识别, 这些来源不同的信号通过天然免疫信号网络中转到它们对应的枢纽分子——接头蛋白上, 如 MyD88/TRIF/MAVS/STING/caspase-1 等, 并进一步将信号传递给至下游的信号转导子和转录因子IRF3/IRF7/NF-B/STAT6 等, 诱导免疫相关基因的表达, 最终激活机体清除外来微生物干扰的免疫反应。
PRR可激活不同的接头蛋白并与其他调控信号通路交叉响应形成复杂的信号级联网络, 抑制或激活一系列相关激酶, 从而控制炎症等免疫反应的类型、强度和反应的持续时间等, 这张多维的信号网络便可精密地调节天然免疫和适应性免疫系统。
但是许多问题及困惑依然存在, 病原体刺激 PRR 引发机体的多效抗感染机制远远比想象得要复杂, 并且目前对于由信号级联网络之间交叉响应引起的整个免疫系统的动态变化及调控的研究还处于相当初级的阶段。未来的研究急需新兴有效的检测手段和技术方法的引进, 如更有效的显微成像技术及系统生物学方法。
事实上, 很多科学家已经在这方面进行了尝试, 如 Chevrier 等人利用系统生物学的方法分析从树突状细胞中获得的大规模高通量芯片数据来研究TLR 信号级联网络, 筛选得到一系列与抗病毒信号通路相关的未知信号分子, 他们发现参与细胞周期调控的 polo 样激酶(polo-like kinases, Plk) 2 和 4 也能直接参与天然免疫抗病毒反应机制, 诱导Ⅰ型干扰素的产生. 这项研究是对 TLR 信号通路的一次扩展,
为以后的研究提供了新思路和新方法。
在未来的研究中, 这些先进的方法和缜密的思路将会帮助科学家寻找到更多的 PRR, 如其他未知的能够识别双链DNA 的受体。随着研究的深入, 相信会对天然免疫的初始化及整合信号启动适应性免疫的机制有更清晰的认识。但是, 如何将这些理论知识应用于临床药物的研究和开发及由感染引起的疾病的治疗中更是一个巨大的挑战。
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