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新型冠状病毒的第一个传播者:消失的零号病人

2020.2.12

探寻阴谋论的证据

  阴谋论仍然没有打算收手,似乎,我们有一个遗漏的问题没有解答:

  石教授团队在自然杂志发表的论文当中还提到,武汉新型冠状病毒RNA序列当中有一个长度为1378个核苷酸的新序列,似乎并不来自与其最接近的RaTG13,而更像是来自蝙蝠SARS类冠状病毒(SARSr-CoV)。

  有人指出,新冠状病毒基因组的这一部分很类似于之前在严重急性呼吸综合征(SARS)病毒研究中使用的病毒载体pShuttle SN vector的一部分。

  IPAK研究人员发现pShuttle SN重组载体序列与INS1378之间存在序列相似性。

  (1) 1378与数据库搜索其他已知CoV的S蛋白匹配不足

  (2) 1378与SARS的S蛋白的高序列相似性

  (3) 发现INS1378与中国80年代用于制造更具免疫原性冠状病毒的pShuttle SN载体具有显著的序列相似性

  据此,有人认为被称为INS1378的这一新的序列,可能来自实验室诱导的重组事件。

   随后人们还发现这里有一家公司可以购买pShuttle SN vector:

banquan21.jpeg

  2006年,这项特殊技术被用于开发一种更具免疫原性的冠状病毒疫苗。

  这里发现了一例用于疫苗的技术和产品的中国ZL:

banquan21.jpeg

  人们怀疑到,武汉冠状病毒是否是一种在实验室中为制造疫苗而重组的病毒呢?

  有科学家对比了两个基因,发现了问题,实际上两者之间显然存在差异,虽然有一定的相似性,但这就像拿人类和蠕虫基因对比一样——他们之间总有相似之处。

  以前其它类型冠状病毒肆虐的时候,我们也经常会看到过一些关于病毒是人工合成的说法,这些故事中的许多都带有科学可信度的光环。这次也是由一篇未发表的、高度可疑的科学论文推动的。

  1月31日发表的这个研究显现了新冠状病毒(又称2019新型冠状病毒,或称2019 nCoV)与艾滋病之间的联系,声称在病毒“蛋白质序列”中发现了很短的“插入”,该序列与HIV有“不可思议的相似性”。

banquan21.jpeg

  ZeroHedge的一篇标题为《冠状病毒含有‘HIV插入物’,引发了人们对人工制造生物武器的担忧》的文章,报道还引用了哈佛大学一位访问科学家的推文,他曾评论预印本说,这位科学家的推文暗示,这种病毒“可能是为了武器的目的而进行基因改造的”

  然而,这位哈佛大学的科学家是一位流行病学家、健康经济学家和营养学家,不具备病毒学或生物信息学方面的专业知识。

  随后许多科学家几乎立刻指出了分析中的缺陷,指出序列如此短,它们与许多其他有机体相匹配——没有理由断定它们来自艾滋病毒。

  来自西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心的计算生物学家特雷弗·贝德福德(Trevor Bedford),则进行了正确的序列比对。他发现,所有所谓的“插入物”都出现在一种蝙蝠病毒中,这种病毒是从中国云南的一个洞穴中鉴定出来的。

  可是,尽管新型冠状病毒与HIV病毒不存在基因的关联性,我们仍然发现了一些奇怪的现象:虽然艾滋病病毒和新型冠状病毒之间没有联系,但事实上,一些国家正在使用艾滋病药物治疗新型冠状病毒,这一事实被很多人谈论,从而证明这一假理论是可信的。

  人们以讹传讹说到:“问问你自己,为什么他们从一开始就用艾滋病药物治疗呢? ” ZeroHedge甚至报道称,“这种病毒甚至对艾滋病药物的治疗有反应。”

  事实上,目前还不清楚这种病毒是否对艾滋病药物有反应,但如此尝试的理由相当简单。北卡罗来纳大学教堂山分校的病毒学家蒂莫西·谢汉(Timothy Sheahan)曾经指出:没有那么多FDA批准的抗病毒药物,因此当新病毒出现时,医生只是给患者“他们认为可能有帮助的任何东西”。

  许多现有的抗病毒药物大豆都是针对HIV药物,所以很自然地求助于这些药物,人们并没有太多的选择。

  在SARS爆发期间,科学家们进行了药物筛选,确定了洛匹那韦和利托那韦的HIV药物混合物对非典具有潜在的抗病毒活性。但是这种药物组合只在一小部分SARS患者中也有较好的疗效,并没有真正通过临床试验测试,所以很难说它是否真的有效。

  而且,它还在沙特阿拉伯进行一项临床试验,以对抗由冠状病毒、中东呼吸综合征(MERS)引起的另一种疾病。

  至今,大部分专家对抗艾滋病药物能否有效对抗新病毒仍然持怀疑态度。主流观点认为,减少病毒复制所需的药物水平在人体内“不可能实现”。在细胞培养和小鼠抗MERS病毒的实验中,洛匹那韦和利托那韦对严重的肺病和病毒复制几乎没有改善作用。

  还有怀疑论猜测,RaTG13的基因与新型冠状病毒之间4%的差异是否可以通过基因编辑修改呢?这是个好问题,但在对比了圈基因序列之后,人们发现,这1000多个不同的点位平均分散在整个RNA基因序列当中,如果人工合成的话,实在是个吃力不讨好的活,不会有人傻到去一一修改如此之多的点位。

  要知道,RNA病毒最大的本事是突变,却不善于插入来自其它物种的基因片段让自己变得更加复杂,这样病毒自身就能够保持结构的精简,从而让自己攻击细胞的时候更具效率。

  而人工编辑通常是插一个基因序列。要想进行序列拼接,就要求利用内切酶位点来时实现(来源于噬菌体的研究),从而实现基因编辑,而内切酶位工具是来自于我们对,这势必留下人工痕迹,没人能够做到天衣无缝。新型冠状病毒序列当中,没有证据显示存在人工引入的内切酶位点痕迹,这意味着,病毒不太可能是实验室当中制造的。

  事实上,一种工程病毒很可能有一个被“篡改”的氨基酸与核苷酸的比例,而且也有一些变化会集中在某个“基因子集”上。而且,工程学上的操作往往带来的是有意义的改变,而不是随机的变化——但在新型冠状病毒基因组中没有证据表明这一点。

  在新型冠状病毒所有的核苷酸变化中,只有大约14%改变了相应的氨基酸,这一比例也与蝙蝠病毒最相匹配——这更强化了病毒来源于蝙蝠的看法。

  综上,我们针对病毒来源给出两个假设:

  假设一:武汉新型病毒是与蝙蝠冠状病毒有关的自然冠状病毒,不是重组病毒。

  证据:蝙蝠冠状病毒的系统发育聚类,全基因测序相似度高达96%。

  反对证据:两者尚有几十年的自然进化距离。

  假设判断: 没有证据支持的推测性假设。

  如何取得证据:调查野生动物种群中的冠状病毒,找到更加近似的病毒。或者,更直接的做法:找到零号病人。

  假设二。武汉新型冠状病毒一种重组病毒,在病毒基因组的N端(3′端)自然地获得一个类SARS的刺突S蛋白。

  证据:INS1378密码子

  反对证据:数据库搜索与其他已知CoV的S蛋白匹配不足

  现状:没有证据支持的推测性假设。

  如何取得证据:找到一个野生的与武汉冠状病毒相匹配的病毒样本,并可重复地从野生动物中独立分离(两者匹配后最终确认)。或者,更直接的做法,找到零号病人。

探寻疫苗学的证据

  我们已经知道,武汉冠状病毒来自病毒改造的可能性很低。

  但有一个问题却很迷人,让人无法拒绝:

  如果抛开伦理,如果单纯考虑为研制疫苗而改造病毒是否是可取的呢?

  关于2015年论文对病毒合成的指控,这篇论文确实被很多人误读,从积极的角度来看,这个研究方法有助于证明这些蝙蝠病毒是否真的能感染人类细胞,以及它们是否有可能在人体内引起疾病。当时,他们能够证明这些蝙蝠源的2b类冠状病毒是一个需要仔细研究的群体,对公众健康构成威胁。

  最终,武汉病毒的这次爆发证明了这项工作的预测是正确的。这项研究被许多人误解,但它实际上对公共卫生非常有用。

  那我们的问题,研制冠状病毒疫苗是否真的造福人类呢?

  几年前在小动物身上进行的早期试验显示,SARS疫苗候选株导致过敏,会带来并发症。而这种情况以前也发生过:20世纪60年代,一种针对婴幼儿和老年人的重要病原体呼吸道合胞病毒(ReSV)的疫苗研制成功。后来当疫苗受到活病毒的攻击时,感染开始恶化,并没有起到预防的作用。这种疫苗因此取消了。

  ReSV疫苗不仅产生了中和抗体,而且还通过提高病毒与呼吸组织的结合,产生了另一种抗体。有些种类的抗体是嗜细胞的,它们通过后端与细胞受体结合,而通过前端与病毒反应。在把病毒吸引到细胞表面,它们起到的作用正好与预期相反。

  鉴于刺突蛋白延伸到病毒包膜表面,冠状病毒疫苗产生增强抗体或过敏性抗体的可能性是相当现实的。

  在动物(大鼠、雪貂和猴子)严重免疫病理学的研究领域,有数据表明,接种冠状病毒疫苗的动物在随后暴露于野生型冠状病毒时,呼吸衰竭的发生率往往极高。

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  2012年的一项研究也指出了,我们应该警惕在人类中应用SARS-CoV疫苗。

   2015年,美国呼吁叫停在实验室中制造新病毒的研究——这些病毒已经增加了威胁(更高的传染性、更高的致病性、更高的杀伤力),讽刺的是,正是研究SARS疫苗的资深研究人员一再告诫人们不要进行人体疫苗试验。

  要知道,SARS在17年前就出现了,可现在还没有一种SARS疫苗可以在黄金时间接种。非常优秀的科学家已经在研制HIV疫苗上工作了30年,但是仍然没有HIV疫苗。

  SARS疫苗的进一步开发,无论是哪种结构,也在很大程度上被搁置。在小鼠身上试验的几种疫苗确实产生了中和抗体。然而,在挑战带有SARS结构的小鼠时,这些小鼠遭受了组织病理学变化,表明它们对病毒成分敏感,从而对SARS蛋白产生严重过敏。这一经验表明,生产疫苗比科学更具艺术性。

  2014年西非埃博拉疫情爆发后,埃博拉疫苗被紧急投入生产。第一个版本反应性太强,导致显著的副作用——必须减少服用剂量才能耐受。在野外条件下,这种疫苗提供的保护并不完美。

  在1957年流感大流行和1968年流感大流行之后,我们也没有研制出大规模普及的流感疫苗。直到1977年才有了第一支疫苗,而且由于无休止的病毒变异,在过去的十年中,流感疫苗在阻止病毒感染的有效率从未超过35%到60%。

  历史的教训就是,疫苗学家永远都不知道他们到底在搞什么——不管疫苗的科学基础有多好,我们必须牢记这一点。在过去的半个世纪里,病毒学届所开发的疫苗都是从世界上最聪明的头脑里诞生的——与今天寻找疫苗的人一样聪明或更聪明。今天的大多数疫苗研究的理论都是过去那些聪明人思想的产物,而不是新时代技术的的快速发展引领的。

  即便有人不断宣称争取在5月份实现接种nCoV2019疫苗的目标,无论这个目标多么值得称赞,都不会对目前的疫情产生影响。

  科学可以是完美的,但却不能生产出一种真正有效的疫苗。在过去的70年里,这样的失败经常发生。虽然随着时间的推移,疫苗的开发是可能的,但它是未来的希望,而且是极度不确定的。

  研究疫苗的道路依旧艰辛,如果谁还抱有崇高的目的来宣称依赖疫苗拯救人类,那么我们有理由怀疑遇到了真正的骗子,毕竟科学的事业上只有唯一一个真理。

结语

  事实总是比精彩的故事深刻而枯燥得多。

  武汉冠状病毒的出现可能是由很多小概率事件共同造就的,但要说是因为有人操纵完成了现实中的病毒扩散这件几乎不可能完成的任务的话,我们还略显证据不足。

  诸多细节的探索,让我们意识到,大自然才是最精妙的造物者,任何阴谋论者都无法设计出这样精妙的工程产品,让全世界的顶级科学家力图寻找人工编辑痕迹的努力均遭遇了滑铁卢。

  但是我们仍然不能排除一些可能,官方是否藏匿了一些关键的信息。

  其中就包括:为什么我们在发现RaTG13七年之后,新型冠状病毒爆发后科研人员才披露它的具体信息?

  还有,中国科学家们迄今已经在中国的蝙蝠身上采集了超过500种新病毒,而每种病毒都能快速产生短序列,但为何我们无法在其它地方上看到这些最新病毒的相关信息?

  一个合理的解释是:完成这些海量的工作会耗费海量的人力物力财力,所以我们首先关注那些与非典最密切相关的项目。但只有武汉病毒所知道,他们是否采用了合适的标准,认定RaTG13是当中的最佳候选者,而关于这个选样标准,是否也允许世界各地的同行们进行评议呢?

  当然,最关键的问题我们还是留到了最后:

  神秘消失的零号病人在哪里?他到底经历了些什么?

  如果这个终极问题无法得到合理的解答,我相信,阴谋论就永远没有终结的一天。


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