概述分子伴侣的致病作用

　　细胞内新生肽链的折叠过程中，其正确折叠需要帮助蛋白如分子伴侣和折叠酶等的参与和介导；而蛋白质的降解还可以由分子伴侣提供的“质控系统（quality control system）”辅助完成（Hammond 1995，）。这种“质控系统”可以识别（recongnizing）、滞留（retaining）和靶向作用（targeting）于错误折叠的蛋白质，促进这些蛋白质聚集或降解，阻碍其正常定位，防止它们干扰细胞的正常功能。

　　但也可以导致疾病的发生。已知许多编码基因的细微突变如点突变或个别氨基酸的缺失，编码蛋白还具有绝大部分生物活性，只是出现蛋白产物极细微的折叠异常，却可导致疾病的发生。部分原因是“质控系统”在发挥作用：蛋白产物极细微的折叠异常，虽然对活性影响不大，却可以被分子伴侣等识别而滞留在内质网，不能实现正常的转位、转运或分泌，从而不能到达生理位置执行正常的功能，导致疾病发生。

　　典型的例子有抗胰蛋白酶缺陷病（Teckman 1995）。一种情况是因为抗胰蛋白酶发生Glu???(?Lys的Z突变时，仅有15%的蛋白质分泌出来，其余全部滞留在内质网（ER）。这种滞留的原因部分是由ER的分子伴侣calnexin介导了折叠异常的突变蛋白的聚集。而异常产物的聚集大大妨碍了细胞的正常活动，导致肝硬化（cirrhosis）或肺气肿（emphysema）的发生。另一种疾病是囊性纤维化（cysticfibrosis,CF），囊性纤维性跨膜递质调节蛋白（CFTR）是位于胞膜的cAMP激动型氯离子通道，野生型CFTR有12个跨膜结构域（membrane-spanning domains），大部分位于胞浆。新生CFTR多肽链在ER至少与两个以上的分子伴侣如calnexin和Hsp70形成复合物，脱离分子伴侣的“护送”方可转运至细胞膜（Yang 1993； Pind 1994）。超过70%的CF病人中，CFTR蛋白第508位的苯丙氨酸Phe发生缺失（ΔF508 CFTR），突变体仅有细微的构象变化，但能被“质控系统”识别并将其滞留在内质网，ΔF508 CFTR发生聚集，甚至降解，从而它的转运速度跟不上胞膜氯离子通道蛋白的更新速度，细胞功能受限。实际上，这种只有折叠细微变化的蛋白在特定条件下如低温时，仍可以转运至胞膜，具有绝大部分生理活性（Denning 1992）。可以设想，治疗这种疾病，并不一定非要进行基因治疗不可，而只要完善其转运途径即可。如甘油（glycerol）、二甲基亚砜DMSO(dimethylsulfoxide）和氘化水（deuterated water）等，以及细胞内的氮氧化物三甲亚砜（trimethysulfoxide N-oxide），可以稳定蛋白，增加溶解度，减少CFTR突变蛋白的降解，实现正常运输（Brown 1996）。对应于大分子的分子伴侣，这些小分子的蛋白稳定剂，又称为化学伴侣（chemical chaperones）。

　　细胞内存在的对抗高渗的渗透剂（osmolytes）就是典型的一类（Welch 1996）：碳水化物中除甘油外，还有sorbitol、arabitol、myo-inositol及trehalose；氨基酸及氨基酸衍生物中的甘氨酸等；甲胺类物质中的TMAO，甘油磷酸胆碱（glycero-phosphorylcholine）。当然，并不是所有的蛋白折叠异常导致定位异常。如一些神经系统疾病Alzheimer's病和prion蛋白粒子病，突变蛋白并没有滞留在转运途中，可以到达正常定位位置）。突变蛋白之间的相互作用导致蛋白质发生错误折叠，因为降解不彻底而形成不溶性沉淀。不溶性沉淀形成过多，严重干扰正常的神经活动，引起失能，属于“折叠病（fold diseases）”。prion蛋白粒子病中致病性蛋白（pathogenic prion protein,PrPsc）的聚集，是因为蛋白构象中的一个或多个α螺旋变成了β片层，进入大脑后还能使正常的PrPc（normal PrP）蛋白变成异常的PrPsc蛋白，象介导错误折叠的“模板”，称为“病理性伴侣分子”（pathological chaperones），因而具有感染能力。一些蛋白稳定剂如甘油、DMSO和三甲亚砜等，可以阻止正常蛋白的异常化。Alzheimer's病淀粉样β蛋白N端发生Glu22(Gln的突变时，减少了N端α螺旋的含量，促进了淀粉样变的发生；而引入单个氨基酸突变Val18(Ala，则可以显著增加N端α螺旋的含量，减少了蛋白的淀粉样纤维化。还有其他疾病如遗传性cystatin C淀粉样变，门冬氨酰葡糖胺缺乏症（Aspartylglycosaminuria），以及一些显性遗传性神经元退变疾病如Huntington’s舞蹈病，脊髓/延髓性肌萎缩（spinal/bulbar muscular atrophy ），I型脊髓小脑性共济失调（spinocerebellar ataxia type I），红色齿状核-苍白球萎缩（dentatorubral-pallidoluysian atrophy），Machado-Joseph疾病（Machado-Joseph desease）均是由于蛋白质突变造成异常折叠，有的形成纤维状聚集物，严重干扰神经系统的正常功能。有的突变蛋白聚集后被降解则引起缺乏症（Ruddon 1996）。有些激素分子如hCG的折叠缺陷还可以引起妇科的恶性肿瘤，有些癌细胞因此缺少正常的细胞外基质（Ruddon 1996）。看来许多遗传性疾病或基因突变疾病实际上是折叠病。