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老年痴呆风险基因早在童年期就影响大脑

2013.12.05

  根据成瘾及精神健康中心(CAMH)的一项最新研究显示,携带老年痴呆症高风险基因的人,在该疾病发生前数十年的童年时期,其大脑就开始发生变化。

  SORL1基因,是与迟发性老年痴呆——该疾病最常见的形式——风险增加相关的基因之一。SORL1携带分拣蛋白样受体的基因密码,分拣蛋白样受体在老年痴呆症的发病过程中扮演着重要角色,在一些分子发展成β-淀粉样蛋白(导致老年痴呆症的有毒蛋白)之前,分拣蛋白样受体能够回收它们,从而阻止了老年痴呆症的发病。SORL1也参与了脂类代谢通路,这也使它在老年痴呆症有关的血管性危险通路中发挥重要作用。

  CAMH的Kimel家庭转化成像遗传学实验室的Aristotle Voineskos博士说:“通过研究这些基因发挥作用的生物通路,我们能够理解,这些老年痴呆症风险基因在何时何地如何影响大脑。通过这方面的知识,我们可以在正确的时间针对正确的人设计干预措施。”

  这项研究,由Voineskos的研究生Daniel Felsky以第一作者的身份,发表在最近的Molecular Psychiatry杂志上,该项工作是与美国纽约Zucker Hillside医院/ Feinstein研究所和芝加哥的Rush老年痴呆症中心合作进行的。

  为了解SORL1对人整个生命周期的影响,研究者调查了两类人群:他们分别患有老年痴呆症和不患有这种疾病。研究者利用成像学以及死后组织的分析,确定SORL1的遗传差异,探究是否在大脑内存在一个老年痴呆症相关变化的链接。

  研究者在每种方法中,都确定了一个链接。在第一组8到86岁的健康个体中们,研究者采用称为扩散张量成像(DTI)的脑部成像技术。即使在最年轻的研究参与者中,那些具有SORL1的一个特殊拷贝的人,其大脑中的白质连接——对记忆性能和执行功能非常重要——减少。

  第二组样本包括来自189名不满1岁到92岁之间的未患老年痴呆症个体的死后大脑组织。在那些具有相同的SORL1基因拷贝的人中,基因翻译其密码成为分拣蛋白样受体的过程,在其大脑组织中表现出中断。

  最后,第三组死后大脑组织来自710位年龄在66到108岁之间的人,这些人之中的大多数患有轻度认知障碍或老年痴呆症。在这种情况下,SORL1风险基因与β-淀粉样蛋白——在老年痴呆症中发现的一种蛋白——的存在有关。

  Voineskos博士指出,老年痴呆症风险起源于多个因素的结合——不健康的饮食、缺乏锻炼、吸烟、高血压加上个人的遗传特征,所有这些因素都会引起这种疾病的发生。“这个基因具有一个相对小的影响,但变化是可靠的,并可能代表了在后来生活中患上老年痴呆症所必需的“打击”通路中的一个‘打击’。”

  但是,提供干预措施来靶定这些变化还为时过早,“个人可以在他们的生活方式中采取措施来降低迟发性老年痴呆症。”确定这个风险基因和生活方式因素之间是否存在相互作用,将是下一步重点要做的。

  研究者指出,为了发展基于基因的干预措施,来预防老年痴呆症,也需要系统地分析其它风险基因的生物学通路。

  而且,这项研究是建立在CAMH以前进行的一项针对其他老年痴呆症相关基因的成像遗传学研究基础之上。以前的那项研究表明,脑源性神经营养因子(BDNF)的一个遗传变异,会影响老年痴呆症患者的大脑结构。

  Voineskos博士说:“有趣的是,BDNF可能具有重要的治疗价值。但是有数据显示,如果没有SORL1的存在,BDNF将不起作用。因此有这么一种可能性,如果你提高了一个基因的活性,另外一个将会增加。”他还补充,BDNF疗法正在发展中,这项研究的下一步将着眼于BDNF和SORL1之间的互动。

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