组蛋白去乙酰化酶抑制剂的作用介绍
IPF是一种慢性进展性、生存期短且病因不明的肺部疾病。肌成纤维细胞活化、增殖、分化是致纤维化的关键因素，转化生长因子β1（ TGF-β1）是主要的促纤维化因子。研究表明TGF-β1在体内外均可促进成纤维细胞分化为肌成纤维细胞（通过 SMAD2、SMAD3磷酸化途径）及上皮细胞转化为间质成分（通过调节因子AKT磷酸化途径），引起特征性α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、Ⅰ型胶原表达增加及纤维组织的收缩反应，而敲除HDAC4基因可阻断TGF-β1介导的AKT磷酸化途径。 Guo等的实验结果提示TSA主要通过下调HDAC4表达、抑制调节因子 AKT磷酸化途径，减少α-SMA及Ⅰ型胶原转录及表达，从而起到抗纤维化作用，但TSA无法抑制SMAD2及 SMAD3磷酸化途径。研究发现在环氧化物酶2（COX-2）作用下，前列腺素Ez （PGE2）可抑制肌成纤维细胞增殖及抑制胶原mRNA的转录，降低胶原水平而起到抗纤维化作用。Coward等的研究表明，与对照组相比，IPF患者肺成纤维细胞经TGF-β1（2 ng/ml）处理后测得COX-2 mRNA转录因子与启动子结合能力受损，由HDAC1、HDAC2、HDAC3构成的相关转录遏阻，物复合体含量明显增加，COX-2 mRNA启动子的组蛋白H3、H4去乙酰化酶含量明显降低，COX-2mRNA水平明显下降， PGE2含量也明显减少。当IPF患者肺成纤维细胞同时经HDACi（10 μmol/LSAHA或10 nmol/L LBH589）及TGF-β1抑制剂处理后，COX-2 mRNA启动子的组蛋白H3、H4乙酰化酶明显升高，可维持COX-2正常表达，减轻肺组织的纤维化程度。
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