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克服耐药性结核病的希望

2015.12.31

  结核病时至今日对全球以及我国仍然是最重大公共卫生挑战。全国估计近一半人口感染结核菌,每年新出现结核病人150万,死亡13万。结核病发病人数居全球第二位,仅次于印度。更为严峻的是,近年来耐药结核病疫情问题日渐突出。据世界卫生组织数据显示,约1/4耐多药结核病患者发生在中国。本周的Nature从人体自身控制结核杆菌感染的自噬作用的机制展开研究,为克服耐药性结核病带来了曙光。

  结核分枝杆菌是由有活性的肺部疾病的人产生的气溶胶微滴传染的。免疫反应可以防止大多数感染者的疾病,但这种细菌往往作为一种无症状(潜伏)感染持续存在。许多研究发现,在自噬的过程中,细胞成分被分解和回收,有助于杀死结核分枝杆菌。在这个问题上,Kimmey等研究结果支持先前的发现:自噬基因Atg5在结核分枝杆菌感染的宿主反应起着关键的作用。但他们表明,许多其它的自噬基因损失不显著影响疾病的结果。这些结果表明,Atg5对限制结核分枝杆菌生长是必需的,但传统的自噬途径不是。

  结核分枝杆菌是一种细胞内的病原体。并在免疫细胞称为巨噬细胞中感染、持续存在和复制。下图就是吞噬结核分枝杆菌(粉色)的巨噬细胞。这些细胞对于细菌来说是一个不易生长的环境:吞噬细菌到膜结构称为吞噬体的过程触发一系列事件,在另一个细胞器,溶酶体中水解酶分解定向目标,破坏病原体。但结核杆菌为了生存已经进化出通过防止被吞噬体酸化以及吞噬体和溶酶体融合,在这种吞噬中幸存下来的机制。

  尽管一再暴露于结核分枝杆菌,有些人仍对感染有抵抗力。这表明,细胞的先天免疫系统,属于巨噬细胞,可能能杀死杆菌。研究发现人类巨噬细胞在其表面表达可由结核分枝杆菌引发的识别受体,这支持了抗结核药物反应的先天免疫的作用。由此产生的信号事件,与维生素D信号一起起作用,激活巨噬细胞产生抗菌肽。然而,大量的临床和实验表明,T细胞需要与控制结核分枝杆菌感染的免疫反应协同作用。

  当T细胞识别受感染的巨噬细胞时产生细胞因子和其他效应分子。干扰素(IFNγ)就是一个这样的细胞因子,在动物模型和人中这对于宿主来说是基础地抗分枝杆菌感染的。IFNγ明显地改变了受感染的巨噬细胞的基因表达;在小鼠巨噬细胞中,它促进了一氧化氮的产生,这对结核分枝杆菌有毒性。这种细胞因子也促进吞噬体的酸化及吞噬体和溶酶体的融合,大概是通过改变由结核分枝杆菌带来的阻止,虽然这个过程中的分子细节尚不清楚。然而,很清楚的是,无论是先天还是适应性免疫信号诱导的抗菌活性都要求细胞内吞噬。这些数据增加了自噬是巨噬细胞用来限制结核杆菌细胞内生长间的共同通路的可能性。

  自噬是以细胞质成分,包括细胞器被运送到溶酶体降解的基本过程。这会在目标胞质成分的的区域,形成一个被称为自噬体的双膜囊泡。除了在细胞自我平衡中的作用,自噬被越来越多地发现参与宿主防御。例如,饥饿和药物雷帕霉素治疗,这2个已知的刺激激活自噬,减少结核分枝杆菌在体外感染巨噬细胞的可行性。

  为了研究这些实验在体内的结果,研究人员研究了老鼠的肺结核模型。消除进化上保守的过程,如细胞自噬的遗传模型是很难培育的。例如,基因Atg5编码与自噬体膜形成有关的蛋白质复合体的一部分;缺乏这种基因的小鼠出生后不久死亡。然而,已开发了仅在巨噬细胞属的髓系细胞缺乏atg5的小鼠品系。在这些小鼠肺结核感染后,只有轻微的细菌控制后的损失,但随着称为中性粒细胞的免疫细胞进入肺部浸润的增加和炎症细胞因子的表达增加,大的坏死性病变出现发展。在另一个单独的研究中这些突变小鼠感染了一个更致命的肺结核杆菌菌株,在感染的肺组织中发现了一个比正常小鼠更高的细菌水平,而感染的死亡率更高。这项研究还发现在巨噬细胞缺乏atg5的小鼠中炎症细胞因子水平升高和肺部病变坏死。这些发现提议Atg5蛋白和自噬途径是在体内控制结核杆菌必不可少的。

  Kimmey等人通过使用缺乏在髓系细胞自噬所需的其他遗传成分的小鼠:Atg3,Atg7,ATG12,atg14l和ATG16L1验证这个想法。令人惊讶的是,作者没有观察到小鼠在感染结核分枝杆菌相同的特性。这些数据表明,至少有2种可能性。一是ATG5调节自噬程序,不依赖于其他五个测试的Atg基因。虽然有替代自噬途径存在的证据,这些途径取决于多个Atg基因的功能,并且在Kimmey和他的同事的研究并不支持这一结论。

  另一种可能性是,Atg5功能非自噬过程,有助于结核控制。Atg基因是与囊泡运输过程相关的,包括内吞作用,分泌蛋白和LC3相关细胞吞噬作用。ATG5与许多可能引发疾病的蛋白作用。ATG5也和蛋白Bcl-xL和FADD协同作用参与调控细胞死亡。细胞死亡是通过补充免疫细胞和炎症和感染相关的,所以它可能就是一个和自噬不相关的Atg5调节感染的途径。

  作为一种能设计更好的疫苗和抗结核感染的药物的可能途径,大家都在关注着自噬作用。虽然Kimmey及其同事的研究结果并不意味着这样的调查应该被打上“重设”按钮,还需要进一步的研究来确定Atg5是否通过非规范自噬的感染通路或通过不同的细胞过程影响结核杆菌感染。一旦机制确立,研究人员将更好地为结核病的治疗与预防设定发展战略。

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