相似一家人-白细胞介素2（IL-2）
上次故事大家已经了解到白细胞介素这个庞大的家族，其中许多与结构和功能性相关，影响淋巴细胞的存活、增殖、分化或稳态，他们被称为I型细胞因子家族。白细胞介素-2（IL-2）家族就是其中之一，且听我慢慢讲述他们的故事。
IL-2家族元老介绍
--IL-2本尊和它的受体们
IL-2 在1976年最早被确定为T细胞生长因子，是一种四螺旋束细胞因子，也是这个家族的元老，主要由经抗原活化的CD4+ T细胞产生，在CD8+ T细胞、NK T细胞、活化树突细胞、和肥大细胞中也有少量表达。1983年，IL-2是第一个被克隆出来I型细胞因子，其受体也于1984年被首次克隆[1-2]。嗯，对的，IL-2和它的受体们，这是一段青梅竹马，两小无猜的相识~
IL-2存在三种不同的受体亚基，生成低、中、高三种不同亲和力的IL-2受体。面对这三类受体，IL-2是怎么选择的呢？
α受体亚基，IL-2Rα（又称为CD25，Tac抗原），表达在活化的淋巴细胞上，以低亲和力（Kd~10-8M）结合IL-2；IL-2Rβ（又称为CD122）和IL-2Rγ（又称为γC或者CD132）共同在记忆T细胞和NK细胞上形成IL-2Rβ/γC复合物，以中等亲和力（Kd~10-9M）结合IL-2，此形式也具有功能性，可以转导IL-2信号通路；当三条受体均在活化的T细胞和Treg细胞上共表达时，IL-2以高亲和力结合（Kd~10-11M）[3]。
IL-2的受体亚基[3]
IL-2家族成员介绍
俗话说，不是一家人，不进一家门。IL-2家族的其他成员们在此后逐渐被研究发现，它们与IL-2有着极其相似的特征。成员IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21，都是球状蛋白，含有两组短链α螺旋，都在促进和维持T淋巴细胞群中发挥重要作用，它们的细胞表面受体复合物都是由2-3个受体亚基构成，除了各自拥有的特异性受体亚基外，共享γC这个必需的共同受体亚基。γC亚基由IL2RG基因编码，可以特异性的招募Janus激酶-JAK3，它的突变与X连锁的重度联合免疫缺陷（SCID）相关。IL-2家族的细胞因子均采用JAK3的细胞内信号转导机制[1-2]。
IL-2家族细胞因子[1]
IL-2家族信号通路
IL-2与IL2R结合后首先将Janus 家族酪氨酸激酶（JAK1和JAK3）分别招募到IL-2Rβ和IL-2Rγ的细胞质结构域，JAK1/3激活后进一步激活STAT信号通路、PI3K-AKT信号通路和MAPK信号通路。活化的JAK激酶使受体磷酸化，诱导SHC和STAT蛋白-STAT3和STAT5与IL-2Rβ细胞质尾部结合，复合的SHC通过中间转换器（包括Ras和Raf）偶联，激活MAPK激酶级联反应，包括Erk和转录因子（如Elk），刺激T细胞增殖。PI3K/Akt和TOR信号通路有助于细胞增殖反应，控制细胞生长的糖酵解并防止细胞死亡。STAT分子的酪氨酸磷酸化导致其二聚化并移位到细胞核内，调节参与细胞增殖、存活和分化的基因转录。
IL-15具有类似的信号通路和激活方式，与IL-2共享和结合相同的IL-2Rβγ复合物。但一些研究表明IL-2
和 IL-15 在转录因子和信号级联的调节中存在细微差异。比如，IL-15 和 IL-2 在调节转录因子
NFAT（活化T细胞核因子）方面发挥相反的作用：IL-15 降低 NFAT 活性，而IL-2增加其活性。这两种细胞因子也差异性地募集
NFAT-1 和 NFAT-2 到 CX3CR1（fractalkine 受体）启动子，并导致随后 IL-15 和 IL-2 对 CX3CR1
表达调节有差异[4-5]。
IL-2家族IL-2、IL-15和IL-21的信号转导[5]
IL-2家族在免疫治疗中应用
IL-2家族细胞因子一直在治疗应用中备受关注，可以为治疗肿瘤性疾病、病毒感染和免疫缺陷提供支持免疫应答的工具，阻断这一通路可能有助于实现免疫抑制，用于治疗移植排斥反应，以及炎症、自身免疫和过敏性疾病。
IL-2家族细胞因子和抑制剂的治疗潜力[6]
IL-2 是 FDA 批准用于治疗转移性肾细胞癌和转移性黑色素瘤的细胞因子之一。在一部分转移性黑色素瘤和肾细胞癌患者中，使用高剂量
(HD) IL-2治疗肾细胞癌和黑色素瘤显示出持续多年的持久完全缓解。EMD Lexigen公司已经开发出两种IL-2与肿瘤特异性抗体mAb
的C端融合蛋白，mAb和IL-2组分之间连接序列的单个氨基酸变化通过增强免疫细胞因子对细胞内降解的抵抗力，同时维持其效应功能，显著增强了免疫细胞因子的循环半衰期。
目前已经开发了几种抑制IL-15 活性的药物，包括可溶性 IL-15Rα、突变型 IL-15 分子和 IL-15或IL-2/15Rβ特异性抗体。IL-15特异性抗体给药已有效用于自身免疫性疾病的小鼠模型，包括银屑病。此外，这种抗体在涉及类风湿性关节炎患者的 I/II 期临床试验中显示出疗效[7]。
几项临床前研究显示了IL-15治疗介导肿瘤消退的潜力，其抗肿瘤作用在很大程度上依赖于 NK 细胞毒性的增强和通过 NKG2D 介导的 NK 细胞活化。IL-15可促进抗肿瘤 CD8+ CTL 的抗原非依赖性体外扩增和长期存活，对过继免疫治疗有作用，可能是外源性细胞因子治疗扩增抗肿瘤效应淋巴细胞的候选药物。
用神经抗原髓鞘少突胶质细胞糖蛋白肽 35-55 (MOG) 诱导的实验性自身免疫性脑脊髓炎 (EAE)小鼠模型中，显示用IL-21预防性治疗小鼠可改善疾病症状。因此，IL-21或另一种IL-21R激动剂单独给药或与各种抗炎药物联合给药可能有助于多发性硬化 (MS)的治疗。
小结
IL-2 家族细胞因子的发现和研究为免疫刺激和免疫抑制的新型治疗方式提供了机遇，充分开发和利用这些分子的治疗潜力将进一步增强癌症、自身免疫疾病等治疗进展。
参考资料
[1] Liao, W., Lin, J.-X., & Leonard, W. J. (2011). IL-2 family cytokines: new insights into the complex roles of IL-2 as a broad regulator of T helper cell differentiation. Current Opinion in Immunology, 23(5), 598–604.
[2] Liao, W., Lin, J.-X., & Leonard, W. J. (2013). Interleukin-2 at the Crossroads of Effector Responses, Tolerance, and Immunotherapy. Immunity, 38(1), 13–25.
[3] Gaffen, S. L. (2001). SIGNALING DOMAINS OF THE INTERLEUKIN 2 RECEPTOR. Cytokine, 14(2), 63–77.
[4] Barlic J, McDermott DH, Merrell MN, Gonzales J, Via LE, Murphy PM. (2004).Interleukin (IL)-15 and IL-2 reciprocally regulate expression of the chemokine receptor CX3CR1 through selective NFAT1- and NFAT2-dependent mechanisms. J Biol Chem,279,48520–34.
[5] Sim, G. C., & Radvanyi, L. (2014). The IL-2 cytokine family in cancer immunotherapy. Cytokine & Growth Factor Reviews, 25(4), 377–390.
[6] Dumont, F. J. (2005). Interleukin-2 family cytokines: potential for therapeutic immmunoregulation. Expert Opinion on Therapeutic Patents, 15(5), 521–554.
[7] Waldmann, T. The biology of interleukin-2 and interleukin-15: implications for cancer therapy and vaccine design. Nat Rev Immunol 6, 595–601 (2006).
