天冬酰胺酰羟化酶FIH潜在的缺氧应答调控策略
充足而持续的氧气供应是生命体生存的基础。缺氧诱导因子-α（HIF-α）是细胞氧稳态的主要调控者，它对于氧气浓度的变化高度敏感。当机体处于缺氧状态时，HIF-α才能够稳定存在并行使其转录因子的功能；而当处于常氧状态时，HIF-α将受到两个主要的细胞氧感受器脯氨酰羟化酶（Prolyl Hydroxylase Domain, PHD）及天冬酰胺酰羟化酶——HIF抑制因子（Factor Inhibiting HIF, FIH）调控，该研究已被授予2019年诺贝尔生理学或医学奖。
FIH作为JmjC家族的Fe(II)依赖加氧酶，能够催化HIF-α亚基C端转录激活域特定天冬酰胺残基的羟基化，这一修饰阻碍HIF-α与转录辅激活因子p300/CBP的结合，从而抑制HIF的转录活性。相比PHD抑制剂的火热研究，对于FIH抑制剂的研究却被大家所忽视。然而，FIH抑制剂因为其独特的调控功能，如改变机体代谢、缺氧应答等，值得进一步深入研究。
图1. 细胞氧感知器PHD及FIH对于HIF通路的调控。
近日，中国药科大学张晓进副教授课题组与牛津大学Christopher J. Schofield教授课题组针对抑制细胞氧感受器——天冬酰胺酰羟化酶FIH作为潜在的缺氧应答调控策略进行了系统性综述，发表在药物化学领域顶级期刊Journal of Medicinal Chemistry 上。中国药科大学理学院伍悦博士生为论文的第一作者。
该综述对FIH的生物功能进行总结，包括其对于HIF转录活性的调控以及对于非HIF底物催化氧化。此外，作者重点对FIH抑制剂目前的研究进展进行详细介绍，同时提出了FIH抑制剂设计开发新思路，并对FIH抑制剂的潜在应用价值及未来发展前景进行了展望。
图2. FIH抑制剂的潜在应用价值。
近年来，中国药科大学张晓进副教授课题组主要围绕“PHD/FIH-HIF-VHL细胞氧感知通路”开展靶向创新药物研究，在脯氨酰羟化酶（PHD）、天冬酰胺酰羟化酶（FIH）抑制剂/小分子探针、HIF-2变构调节剂方向取得了阶段性的成果，其中代表性成果包括HIF-PHD小分子抑制剂抗肾性贫血创新药物研发（J. Med. Chem., 2020, 63, 10045； J. Med. Chem., 2019, 62, 5725； J. Med. Chem., 2019, 62, 7583； J. Med. Chem., 2018, 61, 5332； Drug Discov. Today, 2020, 25, 1262）、PHD/FIH小分子探针的开发(Chem. Commun., 2020, 56, 14199；ACS Med. Chem. Lett., 2015, 6, 1236）以及HIF-2α调控剂的研究（Drug Discov. Today, 2019, 24, 2332； Eur. J. Med. Chem., 2021, 211, 11299）。本文聚焦于“细胞氧感知通路”的天冬酰胺酰羟化酶FIH，对其结构特征和生物学功能进行综述，并针对FIH抑制剂做了系统性的结合模式分析与总结，进一步拓展调控HIF通路的新策略。
