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概述奥司他韦的作用机理

2022.12.19

  奥司他韦作用的靶点是分布于流感病毒表面的神经氨酸酶。神经氨酸酶在病毒的生活周期中扮演了重要的角色,流感病毒在宿主细胞内复制表达和组装之后,会以出芽的形式突出宿主细胞,但与宿主细胞以凝血酶-唾液酸相连接,神经氨酸酶以唾液酸为作用底物,可催化唾液酸水解,解除成熟病毒颗粒与宿主细胞之间的联系,使之可以自由移动侵袭其他健康的宿主细胞。抑制神经氨酸酶的活性可以阻止病毒颗粒的释放,切断病毒的扩散链,因而神经氨酸酶可以成为治疗流行性感冒的一个药物靶点。

  人们很早就已经通过X-射线衍射的方式获得了神经氨酸酶的三维结构,并且获得了神经氨酸酶活性中心的相关信息。研究显示,神经氨酸酶的活性中心是一个由高度保守的11个氨基酸序列构成的口袋,活性口袋的入口处分布一个疏水区和一个正电荷集中区,口袋的底部是一个负电荷集中的裂隙。这种活性口袋的结构可以很好地结合其天然底物唾液酸。

  设计者以一个体积较大的烷基取代了唾液酸中的甘油,利用这一结构与活性口袋中的疏水区相结合;3位的氨基取代了唾液酸中的羟基,以此与活性口袋底部的负电中心结合;1位的羧酸是与活性口袋口部的正电中心结合的结构,在奥司他韦的设计中用乙醇将游离的羧酸封闭,这种结构本身对靶酶没有抑制活性,但是由于封闭了极性的羧酸末端,可以提升药物分子的吸收,获得较好的药代动力学性质,在体内经催化水解后,游离的羧酸重新释放,显示相应的抑制活性,这种设计在药物化学中叫做前趋药。

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