梳理利用白色脂肪棕色化治疗肥胖最新进展
哺乳动物（包括人类和小鼠）具有两种截然不同的脂肪，白色脂肪和棕色脂肪。棕色脂肪的形态和功能有所不同，人体内的棕色脂肪分为两类，典型的棕色脂肪（Brown Adipose）和米色脂肪（beige Adipose）。白色脂肪细胞内塞满了脂肪分子（以甘油三酯的形式）用来储存能量以备不时之需，而白色脂肪过多就会导致肥胖、胰岛素抵抗性、代谢综合征和2型糖尿病等疾病。
棕色脂肪细胞在儿童体内比较常见，成人体内的棕色脂肪细胞就少得多，棕色脂肪细胞能够燃烧储存为脂肪的能量，同时消耗葡萄糖，因此能够帮助机体适应寒冷环境，还有助于防止肥胖和糖尿病的发生。米色脂肪细胞也能燃烧能量，可以嵌入白色脂肪组织。由于这些脂肪在不同的疾病中扮演了重要的角色，因此受到了科学家们的关注。
棕色脂肪组织不仅是机体主要的产热器官，也是能够分泌信号因子激活脂肪和碳水化合物代谢的内分泌器官。根据一项最新的研究，这种特殊的脂肪组织具有内分泌功能能够激活机体的脂质和糖代谢，有望成为肥胖等疾病的治疗靶点。
尽管有一种普遍的误解认为，肥胖并不是一种危及生命的疾病，但肥胖却是引发很多致死性疾病的原因所在，目前临床急需安全且有效的治疗肥胖的疗法。许多研究已经证明，将负责储存脂肪的白色脂肪组织转变为燃烧脂肪的棕色脂肪组织对于肥胖的治疗具有非常明显的作用，因此许多抗肥胖药物通过促进上述过程达到治疗肥胖的目的。
为此，小编针对近期利用将白色脂肪转变成棕色脂肪（即白色脂肪棕色化）治疗肥胖取得的进展，进行一篇盘点，以飨读者。
1.Diabetes：肥大细胞促进季节性白色脂肪变棕色！
doi:10.2337/db16-1057
在冬天人体皮下白色脂肪组织（SC WAT）会增加棕色脂肪细胞基因的表达。对啮齿动物的研究表明，在棕色脂肪细胞基因响应中有许多免疫介质是很重要的。近日，糖尿病领域权威杂志Diabetes上发表了一篇研究文章，研究人员在体型较瘦的人体上研究了SC WAT季节性棕色化响应。
研究人员测量了各种免疫细胞标记基因的表达，并且对基因表达数据进行了多变量分析，确定了预测1型解偶联蛋白质（UCP1）的基因。意外的是，IL-4以及肥大细胞标记CPA3可以预测UCP1基因的表达。因此，研究人员调查了肥大细胞对脂肪细胞UCP1诱导的影响。TIB64肥大细胞通过释放组胺和IL4对寒冷作出反应，这种介质刺激了脂肪细胞UCP1表达和3T3-L1介导的脂肪分解。
药理阻断肥大细胞脱颗粒可以有效地抑制肥大细胞释放组胺，并且抑制条件培养基诱导的脂肪细胞UCP1基因转录。与此相一致的是，组胺受体拮抗剂扑尔敏可有效地抑制肥大细胞条件培养基诱导的脂肪细胞UCP1基因转录。
2.J Nucl Med：知道你的体内有多少棕色脂肪么？
doi:10.2967/jnumed.116.183988
和白色脂肪相比，棕色脂肪可以以极快的速度消耗糖类供能，迄今为止人们都认为人体棕色脂肪的比例很低。但是一项由慕尼黑工业大学（TUM）的研究人员进行的最新研究表明：人体棕色脂肪的比例比之前认为比例多3倍。因此，激活棕色脂肪的新型肥胖、糖尿病药物可能是更有效的。
这项研究发表在Journal of Nuclear Medicine上，分析了超过1644名病人的3000份PET（正电子发射断层造影术的缩写、肿瘤学中常用的诊断方法之一）数据。PET扫描可以看见人体的代谢情况。由于肿瘤组织代谢通常比正常组织更活跃，因此PET扫描常用于确定是否有转移灶存在。
棕色脂肪吸收大量的葡萄糖，因此可以通过扫描看到这个过程。可以想象，一个可以增加棕色脂肪活性的药物可以帮助降低糖尿病病人的血糖。相似地，肥胖病人应该也可以通过棕色脂肪的高速能耗消除过量的体重——至少在一定程度上是这样的。因此在这两种情况下，药物的疗效可以在棕色脂肪中得到提升。
PET扫描数据还首次发现一些人的棕色脂肪更容易激活。此前研究已经表明女性有活化棕色脂肪的频率更高。偏瘦的人群和年轻人棕色脂肪比例更高。此外，超重或者老年人的棕色脂肪活性有所降低。然而约1/5的人群的棕色脂肪活化的频率更高。这些病人有50%的扫描显示这些棕色脂肪处于活化状态。
而一个最新发现可能将有助于解开这个谜题：研究人员首次发现棕色脂肪的活性受一个叫做肌酐清除率的因素影响，而肌酐清除率和肾功能相关。Fromme解释道，“还需要进一步的基础研究，但是我们有一个猜想，那就是有一些信号分子可能同时影响棕色脂肪和肾脏。”
3.Cell子刊：服用激活cGMP信号的药物降低体重有戏！
doi:10.1016/j.celrep.2016.12.028
在一项新的研究中，来自德国波恩大学的研究人员在小鼠体内证实通过将不想要的白色脂肪细胞转化为消耗能量的褐色脂肪细胞就能够减掉超重的体重。这种有趣的方法也能够被用来抵抗肥胖吗？他们证实经常在体重超重的人体内发生的炎性反应会抑制这种类型的脂肪细胞转换。然而，可能存在一种绕过这种抑制的起始点。相关研究结果发表在2017年1月3日那期Cell Reports期刊上，论文标题为“Interplay between Obesity-Induced Inflammation and cGMP Signaling in White Adipose Tissue”。
这些褐色脂肪细胞拥有非常高数量的线粒体：这些细胞能量工厂（即线粒体）通过将白色脂肪转化为热能而将它“燃烧掉”。结果就是：如果褐色脂肪细胞数量增加，那么这些小鼠显著地减轻体重。
信使环鸟苷酸（cGMP）信号通路在这种脂肪转换中发挥着重要的作用。这种褐色脂肪细胞依赖于cGMP。正如研究人员在小鼠体内开展的多项研究所证实的那样，广泛使用的活性成分西地那非或者一种治疗肺动脉高血压的药物能够被用来降低白色脂肪细胞的数量而有利于褐色脂肪细胞，因而像涡轮增压器那样加快脂肪燃烧。
他们给小鼠喂食高能量的食物，检查它们的脂肪组织发生的变化。尽管肥胖小鼠的皮下脂肪几乎没有任何炎症产生，而且cGMP信号通路大体上保持完整，但是对埋藏在深处的腹部脂肪来说，情形却大为不同：因为显著的体重增加，炎症已扩散开来，而且作为脂肪燃烧的涡轮增压器，cGMP信号通路基本上陷入停滞。因此腹部脂肪被认为比皮下脂肪更加危险，这是因为前者促发炎症产生，而且能够引发心血管疾病等有害的后果。根据波恩大学研究人员的最新研究结果，这也正是cGMP基本上被阻断的地方。他们研究了炎症以何种方式抑制cGMP信号通路，结果发现肿瘤坏死因子α（TNFα）在其中发挥着重要作用。炎症因子TNFα抑制cGMP信号通路，因而阻断白色脂肪细胞转化为褐色脂肪细胞。
通过与来自德国莱比锡大学医院和瑞典斯德哥尔摩卡罗琳斯卡研究所的研究人员合作，波恩大学研究人员利用人皮下脂肪和腹部脂肪样品，发现类似的变化不仅存在于啮齿类动物体内，而且也存在于人体内。尽管人类肥胖治疗的应用仍然遥遥无期，但是这些结果指明了一种进一步开展研究的方向。
4.Gene Dev：打开棕色化开关 让白色脂肪变棕色
doi:10.1101/gad.287953.116
脂肪细胞内一条信号途径未来有望为肥胖治疗提供一个新靶点。来自美国宾夕法尼亚大学的研究人员在国际学术期刊Gene and Development上发表了他们的最新研究进展。该研究发现的信号途径可以激活白色脂肪细胞内的“棕色化程序”，使其具有类似棕色脂肪细胞的功能。
研究人员发现在正常情况下白色脂肪细胞内的棕色化程序受到FLCN蛋白的抑制。FLCN与细胞内mTOR蛋白复合体协同发挥该功能，FLCN-mTOR之间的相互作用可以阻止TFE3蛋白进入细胞核导致棕色化程序处于关闭状态。
他们在小鼠的白色脂肪细胞中删除了FLCN基因，让TFE3进入细胞核，随后TFE3结合到DNA上激活了细胞代谢的一个关键调控因子PGC-1β，该分子随后激活了一系列参与棕色化程序的基因。 FLCN 敲除小鼠的白色脂肪细胞中产生了更多的线粒体，并且细胞内的其他结构也发生改变，线粒体的氧气消耗能力更强，基因表达的模式也出现了不同，白色脂肪细胞变得更像棕色脂肪细胞。
研究人员还发现通过在小鼠的白色脂肪细胞中过表达PGC-1β可以产生类似的棕色化效应。“理论上，能够促进PGC-1β活性或其下游一些靶基因活性的药物或可通过激活棕色化程序发挥预防治疗肥胖及糖尿病的作用。”研究人员这样说道。
5.FASEB J：减肥新希望！新型分子或可将有害脂肪转化成为有益脂肪
doi:10.1096/fj.201600787RR
近日，一项刊登于国际杂志The FASEB Journal上的研究报告中，来自田纳西大学健康科学中心的研究人员通过对小鼠进行研究发现，由雌激素受体β介导的名为Beta-LGND2的化学性激活或许能够将有害脂肪（白色脂肪）转化成为有益脂肪（棕色脂肪），从而降低肥胖和代谢性疾病发生的风险，研究者表示，棕色脂肪会明显增加代谢并且促进体重的降低。这一发现提示着靶向作用ER-β似乎就是一种安全抵御肥胖的新型策略。
为了进行这项研究，研究者Narayanan及其同事利用三组小鼠进行研究，其中第一组小鼠进行正常的啮齿类动物饮食方式，另外两组被喂以高脂肪饮食来使其快速肥胖，其中一组高脂肪饮食小鼠利用运输工具进行治疗，而另一组小鼠则利用Beta-LGND2来治疗，研究者发现，相比其它高脂肪饮食小鼠而言，利用Beta-LGND2治疗的小鼠明显变瘦了，而且Beta-LGND2治疗的小鼠具有较高的机体体温及较大的耗氧量，这就表明这些小鼠机体具有较高的代谢率。
6.Cell Metab:维持脂肪细胞棕色化需要抑制自噬过程
doi:10.1016/j.cmet.2016.08.002
最近，来自美国加州大学旧金山分校的研究人员在国际学术期刊Cell Metabolism上发表了一篇文章，他们发现自噬介导的线粒体清除是导致米色脂肪细胞向白色脂肪细胞转变的一个关键调控过程，抑制该过程可以维持米色脂肪细胞的形态和功能，该研究为开发以白色脂肪棕色化为方向的肥胖治疗方法提供了新的思路。
在这项研究中研究人员证明在撤除外部刺激之后，米色脂肪细胞会逐步失去形态学和分子特征，直接获得白色脂肪细胞样特征，而绕过过渡态的前体细胞阶段。研究人员发现米色向白色脂肪细胞方向的转变与线粒体数目下降，自噬增加以及MiT/TFE转录因子介导的溶酶体生成激活有密切关联。自噬途径对于这个转变过程中线粒体的清除至关重要，在脂肪细胞中特异性删除Atg5或Atg12抑制自噬能够阻止外部刺激撤除之后米色脂肪细胞丧失，维持高产热能力，抵抗饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗。
综上所述，该研究揭示了自噬介导线粒体清除控制米色脂肪细胞维持的关键机制，为对抗肥胖提供了新机会。
7.Cell Metab：免疫系统在调节体重中发挥着重要作用
doi:10.1016/j.cmet.2016.08.003
在一项新的研究中，来自爱尔兰、美国和加拿大的研究人员揭示出在人体调节体重的能力中，高达40%可能是由免疫系统决定的。相关研究结果于2016年9月1日在线发表在Cell Metabolism期刊上，论文标题为“iNKT Cells Induce FGF21 for Thermogenesis and Are Required for Maximal Weight Loss in GLP1 Therapy”。论文通信作者为爱尔兰都柏林大学圣维森特大学医院咨询内分泌医师Donal O' Shea教授、美国哈佛医学院助理教授Lydia Lynch博士和哈佛医学院教授Michael Brenner。
人们通常认为免疫系统的作用就是抵抗感染和疾病。然而，从进化的角度来说，突然或快速的体重减轻可能是生存的一种更加直接的威胁。这种免疫系统反应产生的一种后果是尽管采取最好的努力来控制卡路里摄入和进行锻炼，人们还需努力减轻体重。
这些研究人员发现一种非常常见的被称作不变自然杀伤T细胞（invariant natural killer T cell, iNKT细胞）的免疫细胞在发起一系列复杂的调节和加强体重减轻的事件中发挥着关键性作用。这种iNKT细胞是协助脂肪细胞表达一种被称作成纤维细胞生长因子-21（fibroblast growth factor-21, FGF-21）的小分子蛋白所需的，其中FGF-21触发人体进行代谢，或者说将白色脂肪转化为一种更加健康的棕色脂肪。白色脂肪棕色化消耗大量能量，导致增加的代谢率和体重减轻。
肥胖的人经常具有反应缓慢的免疫系统和较低水平的iNKT细胞。当iNKT细胞较少时，人体就不能产生FGF-21，这就会阻止人体将白色脂肪转化为棕色脂肪。因此，如果刺激人体产生iNKT细胞，那么就能够增加FGF-21的数量。这接着导致白色脂肪更多地发生棕色化，和增加的代谢率和体重减轻。这些发现应当有助破解与肥胖相关的很多谜团，而且最为重要的是，它们可能显著地改善病人的治疗结果。
8.Cell Metab：解除脂肪细胞内的产热制动分子 让脂肪燃烧起来
doi:10.1016/j.cmet.2016.04.023
近日，来自美国德克萨斯西南医学中心的研究人员在国际学术期刊Cell Metabolism上发表了一项最新研究进展，他们在脂肪细胞内发现了一个抑制产热基因表达的制动分子，这为肥胖及相关代谢疾病治疗药物的开发提供了一个新靶点。
转录调控因子Ebf2和Prdm16能够建立并维持棕色和米色脂肪细胞特性。但是白色脂肪细胞内抑制产热基因表达，并维持白色脂肪细胞能量储存功能的机制一直没有得到深入发掘。
在这项最新研究中，研究人员报告称转录调节因子Zfp423对于维持白色脂肪特性起到关键作用，该分子能够抑制白色脂肪细胞内产热基因的表达。同时相比于棕色脂肪细胞，Zfp423在白色脂肪细胞内的表达更加丰富，而冷冻刺激会进一步抑制Zfp423的表达。
研究人员通过可诱导的脂肪组织特异性敲除小鼠模型进行研究发现，在成熟脂肪细胞内抑制Zfp423激活，同时结合β-肾上腺素刺激，能够触发已分化的皮下和内脏脂肪细胞变成具有产热功能的米色脂肪细胞，这种重编程事件能够预防和逆转饮食诱导的肥胖以及胰岛素抵抗。他们还从机制上进行了研究，发现脂肪细胞内的Zfp423通过抑制Ebf2的活性并阻止Prdm16激活，导致脂肪细胞内产热基因表达受到抑制，维持了白色脂肪细胞储存脂肪的功能特性。
这些研究结果表明Zfp423是脂肪细胞发挥产热功能的一个制动分子，靶向该分子进而解锁白色脂肪细胞的产热潜能或将成为治疗肥胖的一个新方向。
9.Cell Metab：新研究为激活人类棕色脂肪改善脂代谢提供直接证据
doi:10.1016/j.cmet.2016.04.029
最近，国际学术期刊Cell Metabolism刊登了美国科学家的一项最新发现，在这篇文章中他们通过对冷冻刺激下人体的棕色脂肪组织和白色脂肪组织进行一系列研究发现人体棕色脂肪组织可能在推动机体脂质代谢方面发挥重要作用。这项研究为利用人类棕色脂肪组织改善肥胖及糖脂代谢提供了新信息。
在这项最新研究中，研究人员对16名超重/肥胖男性进行了研究，在研究过程中，参与者要处于长时间非战栗性冷刺激以及热中性环境下，研究人员通过稳定同位素示踪方法结合高胰岛素-正常血糖钳夹技术，以及BAT和WAT活检的方法进行了一系列研究。
研究结果表明BAT的含量与全身性脂质分解，甘油三酯-游离脂肪酸循环，游离脂肪酸氧化以及脂肪组织胰岛素敏感性等过程和指标的增强存在显著相关性。研究人员还对BAT和WAT这两种组织进行了功能分析，结果发现相比于WAT，BAT的产热能力更强，而分子学分析结果表明在冷冻环境下，BAT中参与脂质代谢的基因出现表达上调，并且这种现象仅存在于BAT中。
10.Gene Dev：敲除肿瘤抑制因子 促进脂肪细胞燃烧脂肪
doi:10.1101/gad.281410.116
在一项发表在国际学术期刊Genes and Development上的研究中，来自麦吉尔大学生化系的一个研究小组对名为folliculin的蛋白在调节脂肪细胞活性方面的作用进行了重点研究。通过在小鼠脂肪细胞内特异性敲除编码folliculin的基因，研究人员发现了一系列生化分子信号，能够促进脂肪细胞由储存脂肪向燃烧脂肪方向转变。
在这项研究中，研究人员通过14周高脂饮食诱导的肥胖过程发现正常小鼠体重快速增长，而folliculin敲除小鼠会对高脂饮食诱导的肥胖产生抵抗，同时并未出现胰岛素水平和甘油三酯水平的升高。研究人员还对小鼠的氧气消耗和二氧化碳产生速率进行了测量，发现敲除小鼠的脂肪燃烧更快，并且这些小鼠的白色脂肪细胞更小，整体的白色脂肪组织含量也更少。能量消耗的增加还导致敲除小鼠对低温冷刺激更加耐受。
研究人员还对分子机制进行了深入研究，他们发现敲除folliculin会导致AMPK对PGC1a和ERRa两个蛋白的激活，这两个蛋白分子在调节脂肪细胞内线粒体功能方面具有重要作用，敲除folliculin会促进脂肪细胞内线粒体的数目和作用效率。通过脂肪组织内的代谢重编程，脂肪细胞由储存脂肪的仓库变成了燃烧脂肪的机器。
11.PNAS：肥胖靶向治疗也将进入纳米时代！
doi:10.1073/pnas.1603840113
来自美国MIT以及布列根和妇女医院的研究人员最近开发了一种直接将抗肥胖药物送达脂肪组织的靶向纳米颗粒，得到该系统治疗的肥胖小鼠在25天内体重减轻10%，同时没有表现出任何副作用。该研究为肥胖的靶向治疗开辟了新道路。
研究人员之前发现促进血管生成过程能够帮助白色脂肪组织向棕色脂肪转变，并且可以引起小鼠体重减轻，但是促进血管生成的药物会对身体其他部位造成损伤。为了克服这一问题，研究人员转而研究纳米颗粒药物运输系统，近年来纳米给药系统在癌症及其他疾病的治疗方面应用较多。
研究人员将罗格列酮和前列腺素类似物这两种药物装载到纳米颗粒的疏水核心部位，之前研究表明这两种药物都能够激活细胞内的PPAR受体，并进一步刺激血管生成和白色脂肪组织的棕色化过程。纳米颗粒的外部是由PEG组成的外壳，同时被一些指引纳米颗粒达到正确位置的靶向分子包埋，这些靶向分子能够与脂肪组织血管壁上的一些蛋白质分子结合。
研究人员利用高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型进行了纳米给药系统的检测，结果表明小鼠体重下降大约10%，胆固醇和甘油三酯水平显著下降，并且胰岛素敏感性也得到增强。在治疗期间小鼠并未表现出任何副作用。
12.EMBO Rep:调节棕色脂肪产热的分子有望成为肥胖治疗新靶点
doi:10.15252/embr.201540819
棕色脂肪组织是负责哺乳动物非战栗性产热的一个主要部位，许多科学家将其视作预防和治疗肥胖的靶点。最近一项研究发现钙离子通道TRPV2在小鼠的棕色脂肪产热过程中发挥重要调节作用，缺少TRPV2会损伤小鼠棕色脂肪组织的非战栗性产热过程。TRPV2虽然在调节许多细胞功能方面发挥着重要作用，但该研究首次发现了其在棕色脂肪细胞产热功能方面的作用。相关研究结果发表在国际学术期刊EMBO reports上。
在该研究中研究人员发现TRPV2能够在棕色脂肪细胞内表达，他们构建了TRPV2敲除小鼠并利用TRPV2敲除小鼠分离棕色脂肪前体细胞进行体外培养和诱导分化，结果发现许多产热基因的mRNA水平发生下调，而在敲除小鼠的棕色脂肪组织内也存在类似现象。
研究人员表示，产热基因能够受到beta肾上腺素受体刺激的诱导，该受体是交感神经激活的下游分子通常能够引起产热过程，而在TRPV2敲除小鼠的棕色脂肪细胞中该过程也受到抑制。除此之外，TRPV2敲除小鼠的白色脂肪组织增多，棕色脂肪细胞变大，在冷冻刺激的情况下，敲除小鼠的体温不能恒定维持在正常的37度左右。更进一步的，在高脂饮食诱导下TRPV2敲除小鼠的体重和脂肪含量也增加得更加明显，研究人员认为这可能是由于TRPV2敲除小鼠的产热能力下降所导致。
13.Diabetes：白色脂肪变棕色，治疗糖尿病
doi:10.2337/db15-0502
来自宾夕法尼亚大学的科学家近日通过研究揭示了如何将白色脂肪细胞转变为棕色脂肪细胞，该过程称之为“白色脂肪棕色化”，其可以帮助降低血糖水平并且抵御糖尿病发生，相关研究发表于国际杂志Diabetes上。
研究者Baur说道，白色脂肪的棕色化过程可以通过燃烧过量的卡路里来促进血糖水平降低，进而帮助抵御糖尿病，本文研究揭示，mTOR通路的激活在该过程中扮演着重要角色，而诱导棕色脂肪产生也被认为是一种抵御肥胖的手段，因为这种类型的细胞可以代谢葡萄糖及脂质，从而释放能量。棕色脂肪和白色脂肪在机体中扮演着不同的角色，当白色脂肪大量储存能量作为大型的脂肪微滴时，棕色脂肪细胞就会包含小型的脂肪微滴，而且可以被特异性地燃烧释放能量，实际上婴儿在出生时其上背部和双肩位置就会富含棕色脂肪，以此来保暖。
在成年人中，棕色脂肪的储存和体重减少直接相关，而棕色脂肪细胞任然会在堆积的白色脂肪细胞中出现以应对寒冷及对其它信号产生反应，机体中的这种能量平衡会通过棕色脂肪和浅棕色脂肪来影响，而这些脂肪细胞会被低温和其它信号所刺激来燃烧脂肪和碳水化合物。本文研究中研究者首先使用了雷帕霉素，其是一种可以抑制mTOR（雷帕霉素靶蛋白）的特殊药物；mTOR信号可以参与控制血糖及胆固醇的水平，mTOR的抑制会增加个体患糖尿病的风险，此前研究发现抑制mTORC1会促进白色脂肪细胞转变为浅棕色脂肪细胞，而当前研究指出，mTORC1的活性实际上是低温诱导的白色脂肪细胞棕色化所需要的，如果激活mTORC1可以带来相同的效果，那么就有可能帮助开发抵御糖尿病的新策略。
