精神分裂症的新发突变支持染色质重塑在精神性疾病中的作用

精神分裂症是一种严重且复杂的心理疾病，其致病机理尚未明确。最近的一项研究¹，在一组精神分裂症病人中进行新发突变（de novo mutation）的扫描，并将结果与其他精神性疾病如孤独症、智力低下等的突变进行了比较，发现了这些疾病之间拥有相似的遗传学背景，可能通过影响大脑的表观调控导致疾病发生。

此次研究的样本来自57个疾病患者家庭，其中15个家庭有家族性精神分裂史，其他病人为后发性精神分裂。对这些家庭的父母与患儿3人组，利用NimbleGenSeqCap EZ Exome v2.0捕获人外显子组序列，共完成了171个全外显子组测。每个样品平均获得94.2M条序列，外显子组的平均深度 67x，90%的序列有10x以上的覆盖。在测序深度>10x的序列中发现的SNP，通过与其父母样本中的突变、Exome Variant Server 6500及1000 Genomes的数据比较后，挑选出患者基因组中的新发突变，其中59个新发突变及6个Indel都通过了sanger测序验证。

健康人群的外显子组比较后发现，在后发型精神分裂病人中发现异义突变频率未有显著提高，而无义新发突变频率增加了3.5倍，且这些无义突变会使所在基因有更大的可能性发生单倍剂量不足。另外，从基因功能分析，这些无义突变所在的基因对于突变容忍度低（RVIS值高）。

表：前15%的RVIS（Residual variation intolerance score）基因列表。摘自SE McCarthy et al. De novo mutations in schizophrenia implicate chromatinremodeling and support a genetic overlap with autism andintellectual disability.  Mol Psychiatry.Molecular Psychiatry (2014), 1–7

新发突变所在基因中，有一些已知与孤独症相关，如AUTS2, CHD8 及 MECP2；还有一些与智力低下有关，如HUWE1 及 TRAPPC9，表明这三种疾病在疾病遗传学背景上相互交错。在功能学上，CHD8, MECP2及HUWE1 都在转录的表观遗传路径中起到一定的作用，说明表观遗传学的改变可能在疾病发生发展中起作用。

这次研究的分析结果与其他神经发育异常的外显子组测序有相似的结论，即精神性疾病相关基因突变可能影响了大脑发育及认知形成过程中表观遗传学的调控，这可能是致病机制的中心，也可能是此类疾病治疗的靶点。

1.  SE McCarthy, J Gillis, M Kramer, J Lihm, S Yoon, Y Berstein, M Mistry, P Pavlidis, R Solomon, E Ghiban, E Antoniou, E Kelleher,C O’Brien, G Donohoe, M Gill, DW Morris, WR McCombie and A Corvin. De novo mutations in schizophrenia implicate chromatinremodeling and support a genetic overlap with autism andintellectual disability.  Mol Psychiatry. advance online publication 29 April 2014; doi: 10.1038/mp.2014.29

仅用于科研，不用于诊断