Inscopix应用观察奖励编码的神经元对恐惧的抑制（二）

当老鼠接受恐惧灭绝训练时，科学家使用Inscopix超微显微钙成像系统观察了BLA中不同神经群的活动。他们发现，在经历恐惧消退的小鼠中，Ppp1r1b细胞更活跃，而Rspo2细胞则更不活跃。他们还发现，虽然Rspo2细胞主要被电击激活，并在恐惧消退时受到抑制，但Ppp1r1b细胞在灭绝记忆训练和恢复过程中主要活跃，但在休克期间受到抑制。

图2 不同行为模式下，BLA Rspo2+ 和 Ppp1r1b神经元的Inscopix超微显微钙成像信号情况

这些实验和其他实验向作者暗示，在Ppp1r1b神经元群体中可能形成了假想的恐惧消退记忆，该小组继续有力地证明了这一点。为此，他们采用了先前在实验室中开创的技术，用于识别和操纵含有特定记忆信息的神经元群，即记忆“痕迹”细胞。将在提取恐惧消退记忆时被激活的Ppp1r1b神经元标记为光敏蛋白通道视紫红质。当这些神经元在第二轮的恐惧消退训练中被蓝光激活时，它增强并加速了消退。另外，当“痕迹”细胞被另外一种光抑制时，由于Ppp1r1b engram神经元不能再抑制Rspo2恐惧神经元，恐惧消退受到损害。这让恐惧记忆重新占据了主导地位。

图3 光激活BLA Ppp1r1b+神经元和光抑制BLA Rspo2+神经元促进了情境恐惧的消退
 

这些数据符合杏仁核基底外侧核表达Ppp1r1b细胞群中存在恐惧消退记忆的“痕迹”细胞的基本规则：通过回忆、维持和离线维护获得的消退记忆来激活和再激活这些细胞。

由于Kim之前曾证明Ppp1r1b神经元被奖励激活，并驱动食欲行为和记忆，该小组对渴望获得水奖励的小鼠的Ppp1r1b细胞活动进行了跟踪，然后是食物奖励，然后是恐惧消退训练和恐惧消退记忆恢复。恐惧消退与水奖励激活的Ppp1r1b神经元的重叠程度与水对食物奖励激活的神经元的重叠程度相同。

图4 光激活BLA Ppp1r1b+ 恐惧消退记忆痕迹细胞促进恐惧消退
 

最后，通过光遗传方法人工激活Ppp1r1b痕迹细胞与Ppp1r1b水奖励激活神经元在对食欲行为的驱动同样有效。相应地，人工激活对水反应的Ppp1r1b神经元可以有效地增强恐惧消退训练，其效果与光激活恐惧消退记忆印记细胞的作用相当。这些结果表明，恐惧的消除等同于真正的奖励，因此为日常生活中普遍存在的经验提供了神经科学依据：没有预期的惩罚是一种奖励。

接下来怎么办？

通过在恐惧消退和奖励之间建立这种亲密的联系，并通过确定一个基因定义的神经元群体(Ppp1r1b)，该研究为治疗PTSD和焦虑等恐惧障碍提供了潜在的治疗靶点。Ppp1r1b在消除恐惧中起着关键作用。

Tonegawa说，从基本的科学角度来看，恐惧消退训练如何具体激活Ppp1r1b神经元将是一个需要解决的重要问题。更富有想象力的是，研究结果显示了Ppp1r1b神经元如何在恐惧消退中左右着Rspo2神经元，这引发了一个有趣的问题，即大脑和行为中是否也会出现相互的作用。通过这些机制来研究“快乐消退”可能是一个有趣的研究课题。

参考文献

Xiangyu Zhang, Joshua Kim, Susumu Tonegawa. Amygdala Reward Neurons Form and Store Fear Extinction Memory. Neuron,  2020; DOI: 10.1016/j.neuron.2019.12.025