FDA考虑批准“三人试管婴儿”临床试验
美国医药卫生管理当局正在考虑是否应该给一项饱受争议的辅助生育技术(assisted-reproduction technique)——线粒体置换技术(mitochondrial replacement)临床试验开绿灯，该技术能够避免携带有遗传病致病基因的女性将疾病遗传给下一代。批评者们认为，该技术也存在安全和伦理道德方面的风险。
就在几天前(10月22日)，美国食品与药品监督管理局(FDA)在美国马里兰州银泉市(Silver Spring, Maryland)就一项新的辅助生殖技术召开了一场专题讨论会，该技术有助于避免将线粒体缺陷遗传给下一代。我们知道线粒体是细胞里的一种核外遗传物质，但是这些核外DNA只能由母亲遗传给他们的孩子。线粒体缺陷能够引起严重的发育障碍，美国每年大约有4000名新生儿是线粒体疾病的患儿。
这项技术其实非常简单，就是将线粒体DNA异常的备孕妈妈的卵细胞核抽提出来，然后将其植入另外一个由他人捐赠的、但是已经去掉细胞核的正常卵细胞当中，组装出一个完全正常的备孕卵细胞。可是这种卵细胞受精之后其实就已经携带了3个人的遗传物质，也就是说这个孩子一共有3个父母。
美国俄勒冈健康科技大学(Oregon Health and Science University in Beaverton)的发育生物学家Shoukhrat Mitalipov在去年就利用该技术成功地创造出了一个人类胚胎(详见Naturehttp://doi.org/n76; 2012)，这样FDA就不得不面对这个新技术所带来的一系列问题。这种人工重组卵细胞受精之后会有一半的受精卵被检出遗传异常，但是我们还是可以从剩下的一半受精卵当中挑选出健康的胚胎干细胞，这些正常细胞在余下的受精卵细胞当中大约占38%的比例。使用这种方法获得胚胎干细胞的成功率与使用未经改造过的卵细胞是一样高的。Mitalipov在2009年时曾经使用该技术成功地产下了一只健康的猕猴。现在他打算开始人类临床试验。
FDA从 2001年开始对该技术进行监管，因为当时有科学家使用新鲜的线粒体来治疗不孕的妇女，帮助她们受孕(详见“卵细胞活化”相关介绍)，当时把这种技术归到了基因治疗技术(gene therapy)这个范畴里。媒体将FDA的这种监管理解为禁止使用该技术，并且进行了大量的宣传和报道，但其实这是媒体的一种误读。其实FDA只是要求科研人员在开展相应的临床试验时需要先提出申请，获得FDA的批准之后是可以开始试验工作的。可是到目前为止也没有一个人提出过相应的申请。当时FDA认为与该技术安全性相关的研究数据说服力还不够，因为在实验中也的确出现了一些遗传异常情况，比如有胎儿缺失了X染色体等。
卵细胞活化，辅助生殖疗法正面临大考
就在FDA在讨论卵细胞线粒体置换技术的优劣时，有一些观察家已经在开始寻找另外一些蛛丝马迹，他们想知道FDA对另外一种安全问题和伦理道德问题更小的线粒体改造技术会做何考虑。
美国马萨诸塞州坎布里奇的OvaScience生命科技公司希望通过他们的新技术提高体外受精的成功率，他们的方法就是往卵细胞里注入新鲜的线粒体。不过这种线粒体可不是来自其他人的捐赠，而是源自提供体外受精卵子的母亲自身的卵细胞前体细胞(egg precursor cell)。美国马萨诸塞州波士顿市东北大学(Northeastern University in Boston, Massachusetts)的生殖生物学家Jonathan Tilly发现了这种卵细胞前体细胞。Tilly认为这些前体细胞在成年妇女体内能够被诱导发育成为成熟的卵细胞，这一理论对传统的观点提出了挑战，因为传统理论认为每一个女性在出生的时候体内的成熟卵细胞数量就已经被固定了，这些卵细胞的数量只会随着每一次排卵而不断减少。所以Tilly的这种观点引起了很多的争议，详见Nature 491,318–320; 2012。不过OvaScience公司相信他，该公司一直以来也在计划收集这种前体细胞，并且想用这些细胞为使用传统体外受精方法失败的妇女提供新鲜的卵细胞。
该公司的头一个项目——AUGMENT项目就是收集前体细胞，然后从中分离提取出线粒体，再将这些线粒体注入成熟的卵细胞，看看这种方法是否能够奏效。源自卵细胞前体细胞的线粒体DNA肯定会比成熟卵细胞线粒体DNA携带的突变少得多。由于他们使用的是同一位女性的线粒体和卵细胞，所以就不存在第三名母亲的伦理道德问题，同时安全问题也要小很多。
OvaScience公司的股票价格在今年的9月10日突然出现暴跌，因为他们在这一天宣布，FDA将对他们的不孕症疗法进行监管。
OvaScience公司也曾经为AUGMENT技术“辩解”过，他们认为该技术对卵细胞只做了最小限度的改造，而且这种改造并不是他们首创的，其实和将精子注入卵细胞的技术一模一样，所以OvaScience公司的AUGMENT技术应该不需要通过FDA的批准就可以直接进入临床应用。美国科罗拉多州的再生科技公司(Regenerative Sciences in Broomfield, Colorado)也认为他们的干细胞治疗技术是人工干预最少的一项技术。可是FDA也没认可他们的观点，而且法庭最终也支持了FDA的观点，详见 Nature 488,14; 2012。
显然，OvaScience公司的投资者们也担心厄运会再次降临到AUGMENT技术头上，所以当OvaScience公司在今年的9月10日宣布FDA对该项目发出了一封质询信之后，公司的股价立即发生了暴跌，跌幅达到23%，至今还没有回复到之前的水平。于是OvaScience公司主动停止了他们在美国军方开展的AUGMENT临床试验，也暂停了与FDA的会议。
不过美国佛罗里达州Ladenburg Thalmann财经服务公司的分析师Jeffrey Cohen认为FDA的质询信并不能打消他继续看好OvaScience公司的念头。因为在欧洲的AUGMENT研究工作还在继续，而且欧洲的人工受精市场规模要比美国大3倍，所以监管部门不会成为障碍。
可是当时正在开展这项技术的美国新泽西州Saint Barnabas医学中心辅助生殖部门(assisted reproduction at Saint Barnabas Medical Center in Livingston, New Jersey)的技术负责人，胚胎学家Jacques Cohen认为这些异常并不一定是线粒体移植(mitochondrial transfer)技术所导致的，也有可能就是因为备孕母亲自身的问题。
不过也有人提出了另外的安全性问题。比如在当年9月，德国Tübingen大学(University of Tübingen in Germany)的进化生物学家Klaus Reinhardt就指出，如果受体的核DNA与供体的线粒体DNA不相容(incompatible)，就有可能导致这类遗传问题出现。 Reinhardt等人进行了大量的小鼠实验、果蝇实验，以及其它动物实验，他们发现源自遗传背景不同的动物个体的核DNA与线粒体DNA混合之后的确有可能会出现生育力降低、使胎儿早夭、子代衰老速度加快或者生育力下降等问题。
可是Mitalipov等科学家也提出了反对意见，他们认为这种实验选择的交配动物其实绝大部分都是近亲繁殖的实验动物，所以当然会出现很多问题，但是人类却不存在这种问题。英国伦敦英国国家医学研究所医学研究理事会(Medical Research Council National Institute for Medical Research in London)的发育遗传学家Robin Lovell-Badge就认为，如果真的存在这种问题，那么来自不同种族的父母生下的孩子，以及这些孩子的后代肯定也会比来自同一个种族的父母生下的孩子更健康。
Paul Knoepfler是美国加州大学戴维斯分校(University of California, Davis)的一名干细胞生物学家，他则有另外一种担心，那就是表观遗传学(epigenetics)问题。Knoepfler认为，供体卵细胞的细胞质有可能会对源自备孕母亲的核DNA进行重编程(reprogram)操作，改变核DNA的表观遗传学修饰状态，从而改变核DNA的基因表达模式。但是 Mitalipov坚持认为这种技术不存在重编程问题，因为他们只是在发育阶段相同的卵细胞之间交换了一些遗传物质，这些细胞的细胞质从理论上来说应该是没有区别的。而且他们之前试验产下的小猴子也已经健康的生存了4年多，另外需要提一句的是，这些小猴子是源自遗传背景完全不同的不同母代个体，所以这项技术是非常安全的。
在今年的3月，英国人类受精及胚胎管委会(UK Human Fertilisation and Embryology Authority, HFEA)决定，如果能够对产下的子代进行长期的监测，那么就可以就该技术开展人体试验。英国政府正在制定相应的管理规定，之前一直对所有生殖细胞改造技术持坚决反对意见的英国议会也会在近期举行投票，决定是否从明年开始准许进行相应的人体试验研究工作。
除了上述这些安全性问题之外，该技术也存在伦理道德方面的问题。比如HFEA就提到了一点，我们应该将供体提供的卵细胞看作是一种器官捐赠行为，所以生下来的孩子无权知道是谁给他提供了健康的线粒体。可是FDA却没有像HFEA这样考虑这么多的伦理道德问题，所以美国加利福尼亚州遗传及社会中心(Center for Genetics and Society)这个呼吁组织的执行主席Marcy Darnovsky也对此深表忧虑。该中心对这种试验是持反对意见的，其中有一部分原因是因为他们担心一旦这个口子被打开，将来就有人会出于非医学目的对胚胎进行筛选，以便获得某些具备特定性状的新生儿。
Mitalipov也认为进行人体试验一定要非常谨慎，不过他也同时表示，如果英国先于美国批准了人体试验计划，他就会去英国做。“不论是在美国还是在英国，全世界的父母们都在等着这项技术呢。” Mitalipov说道。
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