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新型冠状病毒2019-nCoV/COVID-19最新研究进展（第3期）

2020.3.23

　　自2019年12月8日以来，中国湖北省武汉市报告了几例病因不明的肺炎。大多数患者在当地的华南海鲜批发市场工作或附近居住。在这种肺炎的早期阶段，严重的急性呼吸道感染症状出现了，一些患者迅速发展为急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）、急性呼吸衰竭和其他的严重并发症。2020年1月7日，中国疾病预防控制中心（China CDC）从患者的咽拭子样本中鉴定出一种新型冠状病毒，最初被世界卫生组织（WHO）命名为2019-nCoV。大多数2019-nCoV肺炎患者的症状较轻，预后良好。到目前为止，一些患者已经出现严重的肺炎，肺水肿，ARDS或多器官功能衰竭和死亡。

　　2019年新型冠状病毒（2019-nCoV），图片来自Wikipedia。

　　2020年2月11日，世卫组织将这种疾病病重命名为2019年冠状病毒病（COVID-19）。同一天，负责分类和命名病毒的的国际病毒分类学委员会的冠状病毒研究小组在bioRxiv上发表了一篇文章，指出该研究小组已经决定，新型冠状病毒2019-nCoV是导致2002-2003年爆发严重急性呼吸综合征（SARS）冠状病毒（SARS-CoV）的变种。因此，将这种新病原体重新命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2号（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2），或SARS-CoV-2。值得注意的一点是，尽管国际病毒分类委员会冠状病毒研究小组将病毒命名为SARS-CoV-2，但该研究小组主席John Ziebuhr认为这个名字（SARS-CoV-2）和SARS（严重急性呼吸综合征，也称非典型肺炎）没有关联。不过，这种病毒的重新命名引起了不少争议。据《科学》网站报道，世界卫生组织不满意SARS-CoV-2这个名字，而且不打算采用此名称。

　　冠状病毒可引起多种动物的多系统感染。在此之前已有6种冠状病毒可以感染人类，它们主要引起人类的呼吸道感染：两种高度致命性的冠状病毒，即严重急性呼吸道综合征（SARS）冠状病毒（SARS-CoV）和中东呼吸综合征（MERS）冠状病毒（MERS-CoV）；4种可导致温和的上呼吸道疾病的冠状病毒，即HCoV-OC43、HCoV-229E、HCoV-NL63和HCoV-HKU1。

　　基于此次疫情给中国和全世界带来严重的危害，小编针对近期2019-nCoV/COVID-19研究取得的进展进行一番梳理，以飨读者。

　　1.全文编译！Nature子刊评述文章介绍针对新型冠状病毒2019-nCoV的药物选择

　　doi:10.1038/d41573-020-00016-0

　　鉴于2019-nCoV疫情的紧迫性，中国中南大学湘雅公共卫生学院的李广迪（Guangdi Li）博士和比利时天主教鲁汶大学雷加医学研究所的Erik De Clercq博士根据对另外两种由人类冠状病毒引起的感染---严重急性呼吸综合征（SARS）冠状病毒（SARS-CoV）和中东呼吸综合征（MERS）冠状病毒（MERS-CoV）---的治疗经验，着重关注重新利用已批准或正在开发的用于治疗HIV、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）和流感病毒引起的感染的抗病毒试剂的潜力。相关结果以评述文章（Comment）的形式于2020年2月10日发表在Nature Reviews Drug Discovery期刊上，文章标题“Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV)”。

　　图1.乙型冠状病毒的潜在药物靶点，图片来自Nature Reviews Drug Discovery, 2020, doi:10.1038/d41573-020-00016-0。

　　考虑到对现有抗病毒药物的安全性的了解，以及它们在某些情况下对密切相关的冠状病毒的有效性，对它们进行重新利用可能是应对2019-nCoV的一个重要的近期策略。

　　针对瑞德西韦的III期临床试验已经启动，并且许多其他试验也在中国正在开展，以测试各种治疗选择，比如盐酸阿比朵尔（umifenovir）、奥司他韦（oseltamivir）和ASC09F（表1）。此外，50多种现有的MERS-CoV和/或SARS-CoV抑制剂，比如加利地韦、蛋白酶抑制剂GC813和化合物3k、解旋酶抑制剂SSYA10-001和核苷类似物吡唑呋喃菌素（pyrazofurin）（表1），可通过具有适当生物遏制能力的设施筛选它们的抗2019-nCoV活性。然而，已报道的现有MERS-CoV和/或SARS-CoV抑制剂的EC50和IC50值大多在微摩尔范围内，在准备进行临床评估之前很可能需要进一步优化它们的抗2019-nCoV活性。

　　2.Lancet：巴瑞替尼可能用于治疗2019-nCoV急性呼吸道疾病

　　doi:10.1016/S0140-6736(20)30304-4

　　BenevolentAI的知识图谱是一个庞大的结构化医学信息库，包括通过机器学习从科学文献中提取出的众多关联性。针对2019-nCoV，来自英国BenevolentAI公司的研究人员使用BenevolentAI搜索可能有用的已批准药物，重点关注那些可能阻止这种病毒感染过程的药物。他们鉴定出巴瑞替尼（baricitinib），并预测它可降低这种病毒感染肺细胞的能力。相关研究结果以通讯文章（Correspondence）的形式于2020年2月4日在线发表在Lancet期刊上，论文标题为“Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease”。

　　在这种知识图谱中的378种AAK1抑制剂中，有47种已被批准用于医疗用途，并且有6种高亲和力地抑制AAK1。它们当中包括许多抗肿瘤药物，比如舒尼替尼（sunitinib）和厄洛替尼（erlotinib），这两者均通过抑制AAK1来抑制病毒感染细胞。然而，这两种化合物具有严重的副作用，这些研究人员的数据推断它们在高剂量时可有效地抑制AAK1。他们认为这些药物对于患病和受感染的人群不是安全的疗法。

　　相比之下，六种高亲和力结合AAK1的药物之一是JAK激酶抑制剂巴瑞替尼，它也与细胞周期蛋白G相关激酶（内吞作用的另一种调节剂）结合。鉴于按照治疗剂量（每天一次，每次2 mg或4 mg）给药时血浆中的巴瑞替尼浓度足以抑制AAK1，因此这些研究人员建议可能使用合适的2019-nCoV急性呼吸道疾病患者人群进行临床试验，以减少患者中的病毒入侵和炎症，并且可以选择MuLBSTA评分等指标作为临床试验的终点，其中MuLBSTA评分是一种预测病毒性肺炎死亡率的早期预警模型。

　　3.我国科学家Lancet发文指出没有迹象表明新型冠状病毒2019-nCoV会在怀孕期间由母亲传播给婴儿

　　doi:10.1016/S0140-6736(20)30360-3； doi:10.1016/S0140-6736(20)30365-2

　　一项初步研究提示着这种病毒不能从受感染的孕妇传播给胎儿。不过，研究人员强调，研究人群很小，只有九名孕妇，而许多其他因素意味着，当涉及到母婴传播时，问题仍然存在。

　　在这项研究中，这些研究人员分析了这9名年龄在26至40岁之间的孕妇的病历。这些孕妇都生活在中国武汉。武汉是2019-nCoV冠状病毒疫情爆发的中心，迄今为止已有近45000例感染病例，并在中国造成1113例死亡。

　　中国武汉大学中南医院张元珍（Yuanzhen Zhang）教授领导的一个研究团队表示，所有这些孕妇都是由于这种病毒感染而患上肺炎，并且都处于妊娠晚期。她们都从疾病中恢复过来，并接受了抗生素和氧气治疗。其中的6人还接受了抗病毒治疗。

　　就分娩而言，有两例胎儿窘迫（fetal distress），即一种婴儿暂时缺氧的状态，有两次分娩涉及胎膜早破，不过这九次分娩都是活产。最重要的是，对9个新生儿中的6个进行了测试，未发现感染2019-nCoV的迹象。该研究团队注意到，已通过咽拭子样本、脐带血和羊水样本对这6个婴儿进行了病毒检测。这些样本中没有一个呈2019-nCoV阳性。样本取样是出生时在手术室进行的，以确保没有外部污染影响测试结果。相关研究结果于2020年2月12日在线发表在Lancet期刊上，论文标题为“Clinical characteristics and intrauterine vertical transmission potential of COVID-19 infection in nine pregnant women: a retrospective review of medical records”。张元珍教授这篇论文的通讯作者之一。这篇论文的其他通讯作者是中国北京大学第一医院的杨慧霞（Huixia Yang）教授和中国武汉大学基础医学院的侯炜（Wei Hou）教授。

　　4.PNAS：新研究表明瑞德西韦可阻止猴子感染冠状病毒MERS-CoV

　　doi:10.1073/pnas.1922083117

　　在一项新的研究中，来自美国国家卫生研究院的研究人员报道实验性抗病毒药物瑞德西韦（remdesivir, 也称为GS-5734）成功地阻止遭受中东呼吸综合征（MERS）冠状病毒（MERS-CoV）感染的恒河猴因这种病毒感染而患病。在感染之前给予瑞德西韦可预防它们患病，而在它们被感染后，给予这种药物可改善它们的病情。相关研究结果于2020年2月13日在线发表在PNAS期刊上，论文标题为“Prophylactic and therapeutic remdesivir (GS-5734) treatment in the rhesus macaque model of MERS-CoV infection”。

　　附在受感染细胞表面的MERS-CoV病毒颗粒的彩色扫描电子显微图，图片来自NIAID-Frederick。

　　这项新的研究涉及三组猴子：在感染MERS-CoV前24小时给予瑞德西韦的猴子；在感染后12小时给予瑞德西韦的猴子（接近于MERS-CoV在这些猴子体内复制的高峰时间）；未给予瑞德西韦的猴子（作为对照组）。

　　这些研究人员观察了这些猴子六天。所有对照组猴子均表现出呼吸道疾病的迹象。在感染前给予瑞德西韦的猴子身体良好：与对照组猴子相比，它们没有呼吸道疾病的迹象，肺部中病毒复制的水平明显下降，并且没有肺部损伤。在感染后给予瑞德西韦的猴子表现得比对照组猴子好得多：疾病的严重程度低于对照组猴子，它们的肺部病毒水平低于对照组猴子，肺部损伤也较轻。

　　5.J Travel Med：冠状病毒2019-nCoV的传播能力很可能高于世界卫生组织的估计

　　doi:10.1093/jtm/taaa021

　　2019年新型冠状病毒SARS-CoV-2（之前称为2019-nCoV，这种病毒感染导致的疾病称为COVID-19）的传播能力很可能比世界卫生组织（WHO）迄今为止估计的要强。这是来自中国厦门大学、德国海德堡公共卫生研究所和瑞典于默奥大学的研究人员对先前有关这种冠状病毒传播能力的研究进行的综述得出的结论。相关研究结果于2020年2月13日在线发表在Journal of Travel Medicine期刊上，论文标题为“The reproductive number of COVID-19 is higher compared to SARS coronavirus”。

　　论文通讯作者、于默奥大学可持续健康教授Joacim Rocklöv说，“我们的综述性分析表明这种冠状病毒至少与严重急性呼吸综合征（SARS）冠状病毒（SARS-CoV）一样具有传染性。这在很大程度上说明了形势的严重性。”

　　这种冠状病毒的最早研究表明它的传播能力相对较低。此后，在最新研究中，它的传播率快速上升，并稳定在2～3之间。这些研究中的再生数的平均值为3.28，中位数为2.79，大大高于世界卫生组织估计值1.4～2.5。

　　6.基因编辑大牛张锋利用基于CRISPR-Cas13的SHERLOCK系统检测冠状病毒2019-nCoV

　　新闻来源：A protocol for detection of COVID-19 using CRISPR diagnostics

　　最近的新型冠状病毒SARS-CoV-2（之前称为2019-nCoV，这种病毒感染导致的疾病称为COVID-19）疫情给全球健康带来了巨大挑战。为了应对这一全球挑战，美国布罗德研究所、麦戈文脑科学硏究所及其合作机构致力于提供潜在有用的信息，包括分享可能能够支持开发潜在诊断方法的信息。

　　作为采取的应对措施的一部分，张锋（Feng Zhang）、Omar Abudayyeh和Jonathan Gootenberg开发了适用于纯化的RNA的研究方案，这可能有助于开发基于CRISPR的诊断方法来临床检测2019-nCoV。这个研究方案包括三个步骤。它可以用于测试当前从临床样本中提取的用于定量PCR（qPCR）测试的RNA：步骤1：将提取出的RNA在42℃下等温扩增反应25分钟；步骤2：让步骤1中的扩增产物与Cas13蛋白、gRNA和报告分子在37℃下孵育30分钟；步骤3：将试纸条浸入步骤2中的反应产物溶液中，结果应当在5分钟内出现。

　　这种初始的研究方案并不是诊断性的测试方法，而且尚未在患者样本上进行测试。任何诊断方法都需要针对临床用途进行开发和验证，并且需要遵循所有当地法规和最佳实践。尽管如此，这种研究方案仍然为使用试纸条建立基于SHERLOCK的2019-nCoV诊断方法提供了基本框架。

　　7.“穿山甲”或是新型冠状病毒感染爆发的直接源头

　　新闻来源：Pangolin Suspect #1 as direct source of coronavirus outbreak

　　最近，来自中国的研究人员调查发现，濒危的穿山甲可能是蝙蝠和人类之间“缺失的一环”，但其他科学家表示，目前搜寻工作还没有结束；一项更早的研究则指向了蛇，而武汉野生动物市场上仍然有很多被认为是疫情爆发地的候选物种，2002-2003年爆发的SARS就涉及了另外一种冠状病毒，其是由麝猫传播给人类的。

　　许多动物都能将病毒传播给其它物种，而且几乎所有与人类传染的冠状病毒毒株都起源于野生动物，蝙蝠是已知的新型冠状病毒的携带者，目前这种病毒已经感染了至少3.1万人（新闻报到时的数据），并在全球范围内引发了超过630人死亡，其中大部分发生在中国；最近的一项遗传研究分析研究，目前在人类中传播的病毒毒株与蝙蝠机体中的病毒有着96%的相似性。

　　但根据巴斯德研究所的研究数据显示，这种疾病可能并不会通过蝙蝠直接传播到人群中，其中有一种动物或许处于中间环节；多项研究表明，蝙蝠体内的病毒缺乏必要的硬件来锚定人类的细胞受体，但目前研究人员并不清楚处于中间关键环节的动物。研究者认为，中间环节的动物可能是哺乳动物，也可能属于獾的家族，据新华社报道，华南农业大学的研究人员在对1000多个野生动物的样本进行分析后发现，穿山甲体内的病毒序列与新型冠状病毒感染患者机体病毒的基因组序列有着99%的相似性，但其他专家表示应该对这一结论持谨慎态度。

　　8.美国CDC表示患者病情最严重时，新型冠状病毒2019-nCoV传染性最高

　　新闻来源：CDC: Coronavirus spreads most easily when patients are sickest

　　美国疾病控制预防中心（CDC）的卫生官员在上周五（2020年2月14）说，当患者病情最严重时，新型冠状病毒SARS-CoV-2（之前称为2019-nCoV，这种病毒感染导致的疾病称为COVID-19）的传染性最高。

　　美国CDC国家免疫与呼吸系统疾病中心主任Nancy Messonnier博士在上周五的媒体见面会上说道，“根据我们如今知道的信息，我们认为这种冠状病毒主要通过人与人之间的亲密接触（定义为大约六英尺，即182.88里米）进行传播，而且是通过被感染者咳嗽或打喷嚏时产生的呼吸道飞沫传播的。患者被认为最具传染性的时候，他们是最有症状的；那是他们的病情最严重的时候。”

　　9.JAMA：我国科学家描述中国感染冠状病毒2019-nCoV的住院婴儿的相关特征

　　doi:10.1001/jama.2020.2131

　　在一项新的研究中，来自中国武汉大学人民医院、武汉工程大学和武汉大学健康学院的研究人员确定了中国所有感染2019-nCoV的婴儿，并描述了这些婴儿的人口统计学、流行病学和临床特征。相关研究结果于2020年2月14日在线发表在JAMA期刊上，论文标题为“Novel Coronavirus Infection in Hospitalized Infants Under 1 Year of Age in China”。

　　9例感染2019-nCoV病毒的住院婴儿的特征，图片来自JAMA, 2020. doi:10.1001/jama.2020.2131。

　　在这项回顾性研究中，这些研究人员确定了2019年12月8日至2020年2月6日期间在中国诊断为2019-nCoV感染的所有住院婴儿。筛选中国中央政府每天发布的新的2019-nCoV感染病例的总数和地理位置，以确定婴儿病例（年龄28天至1岁）的存在。随后检索由当地卫生部门匿名发布的人口统计信息，包括年龄、性别和地理位置，并与当地医院和疾病控制预防中心联系以获取人口统计数据，家庭聚集性（与婴儿居住在一起的被感染的家庭成员≥1），与武汉的关联性（感染发生前2周内在武汉居住或来访或与武汉来访者接触），临床特征（入院症状，入院日期和确诊日期），治疗（重症监护或机械通气），预后（任何严重的并发症，包括死亡）和出院日期。此外，努力联系患者家属以确认这些信息。

　　所有这9例婴儿的家庭中至少有1名受感染的家庭成员，而每例婴儿的感染发生在家庭成员感染之后。据报道有7例婴儿生活在武汉或有家庭成员去过武汉，1例与武汉没有直接关联性，1名的相关信息尚未获得。这9例婴儿均不需要重症监护和机械通气，也没有任何严重并发症。

　　基于这项研究中使用的数据来源，有9例婴儿感染了2019-nCoV，并于2019年12月至2020年2月6日在中国住院。考虑到报道的感染数量，确定的婴儿感染病例数量很少。这可能是由于暴露风险较低，或由于轻度或无症状疾病的不完全识别，而不是由于抵抗感染。不过，这项研究表明，婴儿可以被2019-nCoV感染；2019-nCoV疫情的早期阶段主要涉及15岁以上的成年人。

　　10.Nature：冠状病毒疫情何时会达到爆发高峰？

　　doi:10.1038/d41586-020-00361-5

　　中国的冠状病毒感染持续以每天数千人的速度增长，这促使很多流行病学家在不断估计疫情何时会达到顶峰。有些人认为，当一天内的新感染人数达到最高点时，高潮将随时发生。另一些人说，几个月后，这种病毒的感染数量将难以估计。

　　公共卫生官员想要知道大概什么时候会达到高峰，有多少人会被感染，这样他们就可以为医院做准备，知道什么时候取消旅行限制是安全的。自1月下旬以来，疫情中心城市武汉和附近其他几个城市已被封锁。

　　尽管峰值预测具有启发性，但一些研究人员警告称，很难达到准确性，尤其是在模型中使用的数据不完整的情况下。"如果你每周都修正你的预测，说疫情将在一两周内达到顶峰，那么最终你将是正确的，"在拉斯维加斯内华达大学从事疾病监测工作的Brian Labus说。

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