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泌尿系肿瘤标志物的研究进展

2021.4.28

肿瘤标志物是在某一肿瘤组织中特异性地表达或分泌(或释放),而在其他肿瘤组织或正常组织不表达或低表达(低分泌或释放)的分子,即分子标志物或生物标志物,主要用于肿瘤诊断、肿瘤预后判断、治疗后随访、化放疗敏感性判断等。近年来,泌尿系肿瘤标志物的研究以膀胱癌和前列腺癌为主,以下就膀胱癌和前列腺癌肿瘤标志物研究进展做一介绍。

膀胱癌肿瘤标志物研究进展

在泌尿系统肿瘤中,尿路上皮癌的发病率和死亡率高居第一。但目前对早期尿路上皮癌的诊断尚缺乏有效手段。大约70%膀胱癌初发时属浅表膀胱癌,在行保存器官手术后大多数病人(80%)将复发。因此,术后随访,并及时发现肿瘤复发极为重要。多年来应用的主要随访手段有尿脱落细胞学检查结合膀胱镜检查。膀胱镜检查属有创性检查,对病人造成痛苦并有可能造成感染;尿细胞学检查敏感性差,在膀胱癌诊断和随访过程中易造成遗漏。因此,寻求一种无创且具有高度敏感性和特异性的早期诊断和术后随访方法是多年来的研究热点。

尿脱落细胞学检查

尿脱落细胞学检查是根据尿脱落细胞的异型性对细胞进行分级,判断细胞良恶性的检查方法,可发现部分早期肿瘤和复发肿瘤。尿脱落细胞学检查的特异性较高(94%),而敏感性较低(35%),对膀胱癌复发检测的敏感性仅7%,尤其对一些分化较好的尿路上皮癌缺乏敏感性。尿脱落细胞学检查的结果也容易受到检查者主观因素的影响。另外,泌尿系统其他疾病包括结石、炎症等,均可引起尿脱落细胞的异型性改变,因此,高发生率的假阳性和假阴性结果明显地影响尿脱落细胞学检查的诊断率。

膀胱肿瘤抗原

膀胱肿瘤抗原(BTA)即为人补体因子H相关蛋白(hCFHrp)。在体外细胞培养中,多个膀胱癌细胞株分泌hCFHrp,而正常膀胱上皮细胞和其他上皮细胞不分泌hCFHrp。BTA有3种检测方法,包括BTA、BTAstat和BTAtrak。其中早期的BTA方法是检测基膜降解复合体。BTAstat方法是最简便的检测尿中BTA的定量实验,只需数分钟即可完成,它对膀胱癌的特异性是75%,敏感性是70%。BTAtrak方法是两步定量法,对膀胱癌的特异性是65%,敏感性是69%。BTA检测方法可用于膀胱癌的辅助诊断和保留膀胱手术的术后随访,它的临床研究和应用虽然已有10年历史,近期也有较多相关研究的报道,但至今临床应用并不如细胞学检查广泛,主要原因可能是存在许多干扰因素,如炎症、血尿等会影响检测结果。

核基质蛋白22

核基质蛋白是细胞核框架结构中的重要组成部分,并与细胞核许多重要功能密切相关,如DNA复制等。这组蛋白在不同细胞类型,细胞周期和不同肿瘤细胞中表达不同。特殊的核基质蛋白22(NMP22)与尿路上皮肿瘤密切相关。研究表明,尿路上皮癌组织中NMP22表达较正常细胞高10倍,膀胱癌患者尿中NMP22较正常人高。尿路上皮癌尿中瘤标的临床研究已有近10年历史。NMP22检测方法为定量ELISA检测法。研究认为NMP22对尿路上皮癌的特异性为73%,敏感性为71%。但实际应用中其特异性较文献报道的低,因为泌尿系结石、炎症、血尿等均可能造成假阳性结果。

除了上述3种,目前研究较多的尿路上皮肿瘤瘤标还有:纤维蛋白原降解产物(FDP)、端粒酶(Telomeras)、基质铁蛋白酶(MMP)、CYFRA21-1、人膀胱癌抗原(UBC)、细胞角蛋白20、Survivin、组织多肽特异抗原(TPS)、HA-HAase等。几乎所有瘤标均能在尿中检测到。与尿细胞学比较的研究表明,几乎所有瘤标的敏感性均比尿细胞学高,但特异性低。许多泌尿系疾病可能影响检查结果。所以,尿细胞学仍然是目前不可替代的最有价值的尿路上皮癌检查手段。

前列腺癌肿瘤标志物研究进展

前列腺癌是老年男性常见恶性肿瘤之一,欧美国家发病率较高,近年来我国的发病率也有升高的趋势。

前列腺特异抗原

20多年来,前列腺特异抗原(PSA)在前列腺癌的诊断和治疗中具有划时代意义。然而,近年来,越来越多的低PSA前列腺癌被诊断,PSA对前列腺癌诊断的特异性和敏感性越来越受到质疑。PSA 4 ng/ml是多年来人们公认的正常和异常的临界值。然而,大量的临床资料证明,大约四分之一前列腺癌患者的PSA<4 ng/ml。因此,近年来欧美国家的许多研究者提出将PSA临界值降至2.5 ng/ml。2004年和2005年美国泌尿学会(AUA)年会有数十篇相关报道。但也有学者认为,降低PSA临界值会大量增加不必要的穿刺,给患者造成不必要的痛苦和恐慌。因此,提高PSA的特异性和敏感性,探索新的有价值瘤标是目前研究的热点。

血清PSA多数以与血浆蛋白结合的形式存在,游离PSA约占5%~40%。血清游离PSA(fPSA)有多种异构体形式存在,其中BPSA被认为与良性前列腺增生有关,占血清fPSA的20%~30%。proPSA是PSA前体,以一种无活性的PSA形式存在,占血清fPSA的30%~40%,被认为与前列腺癌密切相关。BPSA和proPSA对前列腺癌与良性前列腺增生的鉴别具有重要临床意义。Ma在2004年研究了161例临床PSA筛查血标本,其中66例(41%)诊断为前列腺癌。通过proPSA/BPSA与fPSA/tPSA比较研究发现,前者明显改进了诊断,proPSA/BPSA的敏感性为90%,特异性为46%。BPSA和proPSA目前尚处于研究阶段,有望成为更具特异性和更高敏感性的前列腺癌瘤标。

前列腺癌相关诊断标记物

前列腺癌相关诊断标记物-1(PCADM-1)是2004年被证实为前列腺癌特异的瘤标。Stearns等通过RT-PCR、DNA-蛋白结合分析和蛋白质印迹等方法证实,PCADM-1只在前列腺癌组织表达,在前列腺增生、高分级前列腺上皮内瘤(PIN)和精囊组织无表达,在其他肿瘤均无表达,而且PCADM-1表达强度随着Gleason评分增加而增强。尿液ELISA检测表明,PCADM-1是前列腺癌的特异性尿中瘤标。对533例(包括前列腺癌、良性前列腺增生、有尿路症状患者和正常对照)尿PCADM-1和血清PSA的比较研究结果表明,尿PCADM-1检测的敏感性为79%,特异性为83%,而血清PSA检测的敏感性<50%,特异性为55%。作者认为,尿PCADM-1水平大于0.2 ng/ml有助于前列腺癌的诊断。尿PCADM-1作为前列腺癌瘤标有望进一步提高前列腺癌的早期诊断率。有关PCADM-1至今尚未见到进一步报道。

前列腺癌抗原

前列腺癌抗原3(PCA3)在前列腺上皮细胞中微量表达,而在前列腺癌细胞中表达明显上调。研究表明,血PCA3 mRNA 特异性高于PSA。美国Fradet和荷兰Martijn等分别在2006年AUA年会上报道了尿PCA3/PSA mRNA比例对前列腺癌诊断特异性的研究。前列腺按摩后第一次尿PCA3/PSA mRNA的特异性为76%~82%,敏感性为50%~63%。同一组病人血PSA的特异性仅为22%~42%。

早期前列腺癌抗原

早期前列腺癌抗原(EPCA)在前列腺上皮表达,有EPCA1和EPCA2两个亚组,尤其是EPCA2在前列腺癌组织中特异表达。美国的Yeater和Leman分别在2006年AUA年会报道了血EPCA对诊断前列腺癌的特异性为84%,敏感性为80%,同一组病人血PSA的特异性仅为37%。检测EPCA2有利于鉴别前列腺癌与前列腺增生。

RM2基因在前列腺癌细胞和间质表达,在前列腺癌时大量释放入血。日本Saito报道了血RM2检测对诊断前列腺癌的敏感性为93.1%,特异性为100%。因此,血RM2检测有助于前列腺癌诊断,尤其是PSA<10 ng/ml时。

泌尿系肿瘤标志物的研究虽然很多,但作为泌尿系肿瘤临床诊断的手段还有待进一步研究,验证其临床价值。

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周锦帆