老年心房颤动患者抗凝治疗的新希望

    心房颤动（房颤）是临床上常见的持续性快速心律失常，发生率随年龄增长而增加，房颤对患者的主要危害是增加血栓栓塞的风险，房颤患者与非房颤患者比较，脑卒中发生率增加5倍，病死率增加2倍，缺血性脑卒中是病死率增加的主要原因，而房颤是发生缺血性脑卒中的独立危险因素，其发病率随年龄增加而增加，因此对于房颤患者特别是老年房颤患者进行合理的抗凝治疗至关重要。而对于老年人，其凝血系统又有其特殊性：老年人纤维蛋白原（FIB）含量、组织型纤溶酶原激活物增加以及纤溶酶原激活物抑制剂复合物的增加都导致老年人的高凝状态，并且增加卒中发生率；。老年人生理性维生素K缺乏、对华法林的清除率低于年轻人、凝血因子的合成速率仅为年轻人的33％～50％以及白蛋白的含量及白蛋白与华法林的结合能力低等都导致老年人在服用华法林的过程中出血风险增加。所以临床上急需开发出新型的、抗凝效果更好的以及出血风险更小的抗凝药物。

    1 目前常用抗凝药物

    目前常用的抗凝药包括普通肝素（unfractionated heparin，UFH）、低分子肝素（low-molecular-weight heparin，LMWH）、维生素K拮抗剂（vitamin K antagonists，VKAs），最近又有合成戊糖磺达肝素（fondaparinux），下面简单介绍：

    1.1 肝素类

    经典的普通肝素（unfractionated heparin，UFH）可用于重要血栓性疾病的急性期治疗，常用于紧急状态下对血栓的预防，疗效确切，起效迅速，但是需要进行活化部分凝血酶原时间（APTT）监测，所以给临床使用带来不便，并且这种不便利在临床上有潜在带来出血的风险。生物学方面的局限性表现为免疫诱导血小板反应，从而引起肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）和骨质疏松，都导致UFH使用的局限性。低分子肝素（low-molecular-weight heparin，LMWH）是将肝素经化学或酶解聚后生成平均分子量在4000~6000间的肝素片段。低分子肝素与普通肝素相比血浆蛋白的非特异结合率低，与内皮细胞的黏附力远较肝素小，生物利用度高达98％，量效关系明确。低分子肝素避免了肝素的缺点，引起出血的发生率低。不透过胎盘屏障，给药更为方便而禁忌症少，劣势是使用麻烦。另外肝素和低分子肝素都存在停药后可能会出现血栓复发的缺点。

    1.2 维生素K拮抗剂（vitamin K antagonists，VKAs）

    华法林钠是双香豆素的衍生物，具有与维生素K相似的结构，也是第一个口服维生素K拮抗剂，是目前应用最广泛的抗凝剂，维生素K作为辅酶参与了凝血因子 II、VII、IX、X的合成，华法林通过抑制维生素K的转化，从而抑制以上凝血因子的活化，从而达到抑制体内凝血过程，从而达到抗凝的目标。不同患者对华法林钠的敏感性差别较大，有潜在出血的危险，应监测INR来调整华法林钠的用量，以减低出血风险。

    华法林钠是目前房颤抗凝的金标准，目前许多新型的抗凝药物的临床试验都是与之相比较，曾经国外许多学者都开展了大规模的随机对照试验以评价华法林钠对房颤患者抗凝治疗作用，最着名的5个临床试验为：①房颤阿司匹林和华法林抗凝试验（Atrial Fibrillation A Aspirin and Anticoagulation,AFASAK）②房颤患者脑卒中预防试验（Stroke Prevention in Atial Fibrillation,SPAF）③波士顿地区抗凝试验（Boston Area Anticoagulation Trial for atrial Fibrillation,BAATAF）④非粉丝性房颤患者预防脑卒中试验（Stroke Prevention in Nonrheumatic Atial Fibrillation,SPINAF）⑤加拿大房颤抗凝研究（Canadian Atial Fibrillation Anticoagulation Study,CAFA），对以上试验综合分析表明使用华法林使脑卒中的发生率下降68％（华法林组为1.4％，对照组为 4.5％，ｐ<0.001），华法林的治疗使死亡率下降44％（P=0.01），使复合终点事件（脑卒中、体循环栓塞和死亡）的发生率下降48％（P <0.001）。同样，在2007 年对包括28044位参与者的29个临床试验的综合分析提示：房颤患者使用华法林抗凝，相比予以抗血小板治疗的患者，其获益增加了40％。近年来有学者主张用氯吡格雷联合阿司匹林来替代华法林在抗凝治疗中的作用，但ACTIVE试验却否定了这一提议，它比较了阿司匹林联合氯吡格雷和华法林的抗凝作用，结果显示：在预防心血管事件中华法林更优于阿司匹林联合氯吡格雷（P =0.02），而且没有明显地增加出血风险（P =0.67）。以上均说明华法林在房颤抗凝治疗中的重要作用。

    2 新型抗凝药物

    目前临床上房颤抗凝用药的金标准是华法林，虽然其可以明显降低缺血性脑卒中、以及复合终点事件的发生率，但其存在很多弊端使其临床应用受到限制：①治疗窗口窄；②剂量反应的个体差异大；③与其他药物和饮食的相互作用；④需要频繁地监测INR，将INR值调整至2～3之间；⑤半衰期长；⑥起效慢，体内达到治疗血药浓度需要3～6天。由于其存在着潜在的出血风险，且出血风险随着年龄的增加而加大，使其实际应用率低。故临床上急需开发出新型的、出血风险小的、无需长期监测凝血功能的抗凝药，因此，新型口服抗凝药的面世，引起了广大医务工作者的关注。下面主要介绍3种新型的抗凝药物：利伐沙班（rivaroxaban）、阿哌沙班（Apixaban）和达比加群（Dabigatran）。

    2.1 利伐沙班（rivaroxaban）

    利伐沙班是Xa因子直接抑制剂，它可以同时竞争性地抑制游离的和结合的Xa因子。因为它不需要血浆辅助因子的帮助来完成凝血过程，不与其它丝氨酸蛋白酶起作用，因此它无需抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）的介导作用。在各种凝血因子中，凝血因子Xa处于关键的地位，它位于内源性及外源性凝血途径的交叉点，能同时阻断内源性凝血途径和外源性凝血途径，催化凝血酶原转化为凝血酶，由于在血液凝集级联反应中存在放大效应，它可以通过凝血酶原激酶复合物将凝血酶原激活为凝血酶，1个Xa 因子分子最后通过放大效应可活化超过1000个的凝血酶。故Xa因子抑制剂能够抑制凝血酶的活性，起到理想的抗凝效果。

    利伐沙班具有较高的生物利用度，而且有很快的起效时间（在1.5h～2.0h达到最高血药浓度），它可以广泛的分布于人体的不同组织，对人体各组织具有合适的亲和性，重要的是它不会通过血脑屏障，不会对神经系统造成损害。利伐沙班在血浆中的清除率随年龄增加而改变，在年轻使用者中，终末半衰期约为5h～9h，而在超过75岁的老年患者中半衰期为12h-13h，有效活性与血浆浓度密切相关。利伐沙班通过双重方式消除，体内2/3药物经过肝脏清除（大部分经过CYP3A4和CYP2J2 清除），1/3药物以原型从肾脏排泄，利伐沙斑1期临床试验证实，体重及性别不会对其药效学产生影响。利伐沙斑很少受其他药物的影响，而且患者在服用利伐沙班的期间日常饮食不受限制。

    关于利伐沙班在房颤患者中的使用的临床研究，现在最着名的是Rocket-AF试验，它是随机、双盲的对照试验，该试验比较了利伐沙班和华法林在房颤患者中的使用情况，该实验包括了超过14264名患者，来自45个国家的1178个治疗中心，这些入选患者中，62.5％的患者有充血性心力衰竭病史，90.5％有高血压病史，39.5％有糖尿病病史，55％有脑卒中或短暂脑缺血发作（TIA）或栓塞病史，在该试验中，利伐沙班组的患者使用剂量为15～20mg/天，而华法林组则将INR调整在2.0～3.0之间，实验的终点是血栓形成或有明显的出血征象，试验结果显示，利伐沙班相比华法林而言更能降低缺血性脑卒中的发生率（利伐沙班组缺血性脑卒中发生率为1.71％，华法林组发生率为2.16％ ，P <0.001），而且颅内出血的风险利伐沙班也要低于华法林（P =0.019）。另外1个关于利伐沙班的试验是MAGELLAN 试验（data from A. Cohen presented at the American College of Cardiology Scientific Sessions 2011） ，该实验入选者均为非外科手术患者，主要来评价使用利伐沙班的出血风险，8101名入选患者被随机分到两个实验组，第1个试验组使用利伐沙班10mg 1次/日，服用35天，另外1组皮下应用依诺肝素，40mg 1次/ 日，连用10天，该实验证实在防止深静脉血栓的作用上，利伐沙班和依诺肝素并无差别，但长期使用，其出血风险较依诺肝素小。

    2.2 阿哌沙班（Apixaban）

    阿哌沙班是另一种口服的Xa因子直接抑制剂，它可以阻止凝血酶原转变为凝血酶，它有选择性地、可逆的抑制游离的以及与凝血酶原酶相结合的Xa因子活性，并且无需抗凝血酶Ⅲ的辅助，从而起到抗凝作用。它很少与其它药物发生相互作用，除非与强药效的细胞色素450（CYP450）同工酶3A4抑制剂合用，它的口服生物利用率为50％～85％，血浆药物浓度在3小时达到高峰，血浆内半衰期为 8～15h，体内通过细胞色素450（CYP450）同工酶3A4代谢，从肾脏排泄25％，从粪便中排泄70％。

    AVERROES试验（the Apixaban Versus Acetylsalicylic acid to Prevent Strokes trial）为一随机、双盲试验，该试验比较了阿哌沙班与阿司匹林预防脑卒中的作用，试验终点为缺血性脑卒中的发生，阿哌沙班（2.5mg 2次/日）用于有以下危险因素的房颤患者：年龄≥80岁、体重≤60kg或者血清肌酐≥1.5mg/dl 的患者。阿司匹林组入选患者必须是不适合或者不愿意行华法林治疗的患者，每日给予阿司匹林81～324mg，1次/日。证实在阿哌沙班组脑卒中的发生率为1.6％每年，而阿司匹林组为3.7％每年（HR 0.45, 95％ CI 0.32～0.62, P < 0.001），而两组出血风险相当，阿哌沙班组为1.4％每年，阿司匹林组为1.2％每年（HR 1.13, 95％ CI 0.74～1.75, P = 0.57）。ARISTOTLE试验（Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic events in Atrial Fibrillation）是另一个为了说明阿哌沙班能更好减低房颤患者脑卒中危险性的试验，该实验入选者为具有发生脑卒中危险因素的非瓣膜性房颤患者，它在阿哌沙班（5mg 2次/日）和华法林（目标值2.5，允许范围2～3）之间进行比较，该实验目前还在进行当中。

    2.3 达比加群（Dabigatran）

    达比加群是最近被美国食品药品管理局（FDA）批准上市的新型抗凝药，已在美国及加拿大使用。它是凝血酶的直接抑制剂，直接抑制凝血酶从而产生抗凝作用，达比加群相比华法林有很多其他的益处，它起效快而且失效也快，有着确切和合适的药效，因为相比华法林而言，达比加群的抗凝效果更确切和可预知，因此无需长期监测，达比加群使用时药物间的相互影响较小，不受饮食影响，而且不受CYP450的干扰，在美国有两种剂量的达比加群：75mg 2次/日和150mg 2次/日，在加拿大的两种使用剂量为：110mg 2次/日和150mg 2次/日，两个国家都推荐对危险人群使用小剂量，例如，在美国75mg 2次/日的剂量被使用在肌酐清除率为 15～30ml/min的患者，在加拿大大于等于80岁的患者或有出血风险者推荐使用 110mg 2次/日。达比加群的半衰期为：7～9h，在体内消除方式有两种：80％经过肾，20％经过肝。

    对于不良反应，达比加群和华法林的不良反应相似，相比而言，达比加群消化不良的发生率高于华法林，试验中，华法林胃肠道反应发生率为5.8％，而达比加群150mg组为11.3％（P <0.001），110mg组发生率为11.8％（P <0.001）。所以可以餐中服用达比加群，或同时服用抑酸剂。高剂量的达比加群引起胃肠道出血的风险较华法林高，华法林组为1.07％每年，150mg达比加群组为1.56％每年（ｐ=0.001），110mg组发生率为1.15％％每年（P =0.52）。心肌梗死地发生率，达比加群在数量上高于华法林，但这种增高没有统计学意义。两种剂量的达比加群都不会造成肝毒性。

    RE-LY（Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapy） 试验是目前进行的最大规模的关于达比加群的药物临床试验，在RE-LY试验中，该试验入选的均是至少有1个脑卒中危险因素的房颤患者，共有18113名患者来自44个国家的951个治疗中心，该试验的终点是缺血性或出血性脑卒中以及非中枢神经系统的血栓事件，达比加群被分为2个剂量试验组，150mg 2次/日和110mg 2次 /日，与华法林相比较（将INR值调整在2～3），试验结果证明，150mg 2次/日服用达比加群相比华法林能更有效的降低缺血性脑卒中的发生率（达比加群组脑卒中发生率为1.11％每年，而华法林组为1.71％每年， HR 0.65,95％ CI 0.52～0.81, P < 0.001），死亡率也比华法林组要低（达比加群组为2.28％，华法林组为2.69％， HR 0.85, 95％ CI 0.72～0.99, P = 0.04），RE-LY试验显示，相比于使用华法林患者（已经平稳地将INR值控制在2～3之间），达比加群能额外地减少35％的脑卒中发生率。相比未使用抗凝治疗的房颤患者，达比加群能减少3/4的缺血性脑卒中发生率。而110 mg 2次/日使用达比加群预防血栓的发生率与华法林相当，而出血风险却小于华法林（达比加群组出血事件发生率为2.87％ 每年，华法林组为 3.57％每年， HR 0.80,95％ CI 0.70～0.93, P = 0.003）。2种剂量出血性脑卒中以及颅内出血（蛛网膜下腔出血和硬膜下血肿）的发生率均较华法林组低，出血性脑卒中华法林组发生率为0.38％，达比加群150mg剂量组为0.10％（HR 0.31, 95％ CI 0.17～0.56, P < 0.001），110mg剂量组为0.12％（HR 0.31, 95％ CI 0.17～0.56, P < 0.001），颅内出血（蛛网膜下腔出血和硬膜下血肿）的发生率华法林组为0.76％，达比加群150mg剂量组为0.32％（HR 0.41, 95％ CI 0.28～0.60, P < 0.001），110mg剂量组为0.23（HR 0.30, 95％ CI 0.19～0.45, P < 0.001），Eikelboom等人比较了RE-LY试验中小于75岁和大于75岁两组人群，试验发现对于小于75岁的患者两种剂量的达比加群使用的颅内和颅外出血风险都比华法林要小，但是对于大于75岁的患者，两种剂量的达比加群使用时，其颅内出血风险都比华法林低，但颅外出血风险相当或稍高于华法林。

    3 结语

    华法林以其明确的药效，以及低廉的价格，多年来一直被定为抗凝治疗的金标准，但其具有很多缺点，例如治疗窗口小、其他药物和日常膳食对其药效影响较大、出血风险大、需要长期监测INR来调整药物用量，使其使用受到限制，故毫无疑问，新型抗凝药的上市，将给老年房颤患者的抗凝治疗带来新的希望，但部分新型抗凝药仍有待更多的临床试验去证明其有效性及安全性，还需要临床工作者及科研者的不懈努力。