Cancer Discov：揭示导致癌细胞出现CAR-T耐受性的原因
在最近一项研究中，宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心的研究人员描述了癌细胞的死亡受体信号途径如何影响其对CAR T细胞的耐受性。这些发现可能为CAR T疗法受性的血液癌患者提供治疗方面指导。相关结果发表在最近的《Cancer Discovery》杂志上。
CAR T细胞疗法是通过修饰患者自身的T细胞，以靶向和杀伤体内的癌细胞。这些细胞被注入患者体内后，它们会扩增并且靶向攻击表达特异性受体蛋白的癌细胞。在急性淋巴细胞性白血病（ALL）患者中中，约有10％至20％的患者患有对CAR T细胞产生了耐受性，但直到现在，研究人员仍不了解原因。
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“大多数理论都围绕着T细胞的缺陷，但是我们的研究表明，问题出在癌细胞本身的死亡信号通路，它阻止了T细胞发挥作用”。共同作者Marco Ruella博士说道。
研究人员首先对称为Nalm6的ALL细胞系进行了基于全基因组CRISPR / Cas9的筛选，以分离与CAR T耐受性产生相关的信号途径。研究小组发现，在所有抗CAR T治疗的细胞中，都有细胞死亡信号途径的基因（FADD，BID，CASP8和TNFRSF10B）的活性下降的现象，而抗细胞死亡途径所需的基因（CFLAR，TRAF2和BIRC2）则表达水平较高。当他们在动物模型中对此进行测试时，其效果甚至超过了他们在体外观察到的效果。进一步，作者发现癌细胞的这些变异导致癌细胞的生存期延长以及T细胞功能障碍。
之后，该团队分析了来自患者群体中应答者和非应答者的白血病细胞和T细胞（输注前后）中的基因表达情况。他们发现，在两项临床试验中，癌细胞中的死亡受体信号传导途径与对CAR治疗的反应性直接相关，进一步表明死亡受体信号传导是ALL患者对CAR T治疗产生耐受性的关键调节因子。（生物谷Bioon.com）
资讯出处：Researchers identify cancer cell defect driving resistance to CAR T cell therapy
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