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中国学者Nature子刊：致癌新网络
――这些研究结果为研发预防肝癌的新策略奠定了基础
来自中科院上海生命科学研究院，西班牙国立癌症研究院CNIO癌症细胞生物学项目组的研究人员破译了胁迫诱导基因调控因子：AP-1，是如何调控肝脏肿瘤起始细胞生存的分子机理，并找到了预防肝癌的潜在靶向分子，提出了新型预防策略，相关研究结果发表在Nature Cell Biology在线版上。
文章的通讯作者分别是中科院上海生科院惠利健研究员，以及西班牙国立癌症研究院Erwin Wagner，第一作者为上海生科院闵立华(Lihua Min，音译)等，其他中方研究人员包括复旦大学的纪元和陈伶俐等。
每年肝细胞癌(HCC)都会导致全球超过500,000人死亡，携带慢性乙型肝炎病毒，丙型肝炎病毒或肝硬化的患者是肝癌的高危人群，但是目前用于阻止这些病患发展成肝细胞癌的方法却十分有限，而且肝癌手术切除后的长期预后仍然较差，这主要是由于复发率很高，也缺乏有效的预防性治疗手段。
而制定有效的预防治疗策略，以及诊断标记的关键在于确定诱发癌症的靶向分子和途径。在这篇文章中，研究人员采用特定肝癌发生的基因小鼠模型，发现了AP-1 这一调控因子在肝癌的早期阶段，如何调节肝癌细胞死亡的过程――这一作用因子调控表观遗传因子SIRT6的表达，之后SIRT6又抑制Survivin的表达，而后者参与了细胞程序性死亡。
更重要的是，即使是在最初阶段瞬时改变小鼠中的这些蛋白，都会显著到影响小鼠的肝细胞癌发展。
研究人员分析了来自亚洲和欧洲的150多位患者的组织样本，从中找到了这些蛋白与肝癌发生(而不是肝癌晚期)之间的明确关联，这些研究结果将肝癌的发生与表观遗传学和细胞死亡联系在了一起，还解释了为什么出现代谢疾病(SIRT6密切相关)的患者，肝癌发生率高。
“我们的研究不仅提出了针对高风险肝硬化或手术切除后患者的新型预防性治疗手段，而且也是一个新的范例，指出了如何利用小鼠模型，结合人体样品，从分子水平上剖析癌症的发生”，文章的作者之一，Latifa Bakiri说。
惠利健研究员早年毕业于中国科学技术大学，主要从事肝癌细胞研究工作，曾在Nature杂志上发表研究成果，利用一种称为直接转分化的方法将从小鼠尾部获取的成纤维细胞重编程生成了成熟的肝细胞样细胞(hepatocyte-like cells，iHep)。专访惠利健：
附：
科学家揭示肝癌发生早期分子机制
肝癌是世界常见恶性肿瘤，五年存活率仅为7%，高居癌症致死原因的第三位。中国每年有11万人死于肝癌，几乎占全球肝癌死亡率的一半。然而，由于对肝癌发生早期过程的分子机制并不清楚，肝癌的早期诊断一直受到极大的限制，被确诊的肝癌患者通常已处于肝癌晚期。
国际顶尖学术期刊《自然―细胞生物学》(Nature Cell Biology)在线发表了中科院上海生科院生化与细胞所惠利健研究员领衔的科研小组关于肝癌发生早期阶段分子机制的最新研究成果。这一发现领先国际，为将来肝癌早期诊断和预防治疗提供了重要的靶点，具有潜在的应用于预防治疗的前景。
研究人员利用基因缺失小鼠模型发现，在肝癌发生的早期阶段，C―Jun通过抑制C―Fos基因的表达促进了肿瘤的发生。较低的C―Fos含量会降低乙酰转移酶SIRT6的水平，从而增加细胞内生存素(Survivin)的表达，最后造成肿瘤起始细胞死亡减少，促进肝癌发生。此外，通过对人类肝癌癌前病变组织的分析，发现这个分子机制在一部分人类肝癌发生早期同样被激活了，而在晚期肝癌中则没有变化。研究证明，如果在肝癌发生的早期阶段增加SIRT6的含量或者抑制生存素的活性均可以抑制小鼠肝癌的发生，这为肝癌的预防治疗提供了潜在的靶点分子。(来源：中国科学报 颜维琦、曹继军)
