模式识别受体PRRs与病毒PAMP之间的运用与关联（二）
来自病原体和死细胞的物质通过相同的摄取机制被细胞摄取，包括Fc受体、补体受体和清道夫受体介导的摄取。Fc受体和补体受体介导的摄取分别需要事先用抗体和补体因子进行处理，抗原呈递细胞（APC）活化受到物质来源和吸收途径的严格调节和影响。来自垂死的未感染细胞的物质摄取又激活了许多调节途径，这些调节途径减弱了促炎性免疫原性APC的活化。相反，病原体或病原体来源物质的摄取导致APC的促炎性免疫原性激活。也就是说，病毒入侵细胞，可以通过多种途径来逃避被PRR劫持的风险，而机体也进化出了各种PRRs机制，使得宿主能够有更好抗击外来物的能力。从这个角度来说，机体免疫是一个动态的进化过程，正确的识别可以帮助机体抗击病毒，而错误的识别则会造成自身免疫性疾病等危害。
而新冠病毒是否来得及应对机体PRRs的劫持，它的入侵会让宿主启动怎样的自身保护机制呢？
新冠病毒感染后由PRRs介导的免疫应答
研究者在一项回顾性的研究中发现，新冠肺炎重度患者总的T细胞数量明显减少，主要是介导抗原特异性免疫反应的记忆T细胞，而这也从一定程度上增加了新冠肺炎痊愈患者复发的可能。从PRRs识别病毒的角度来说，新冠病毒感染激活的抗病毒应答途径分别是NF-κB，JAK/STAT：
1. NF-κB/TNFα信号通路
转录因子NF-κB是先天免疫和适应性免疫的关键调节器。一般条件下，NF-κB被抑制蛋白IκBs保留在细胞质中。多种细胞刺激物，包括病原体，通过蛋白酶体诱导IκB磷酸化泛素化或降解，从而促进NF-κB核易位。在细胞核中，NF-κB诱导广泛的促炎因子、趋化因子、应激反应蛋白和抗凋亡蛋白的转录。NF-κB的活性对于病毒的存活和激活以及产生最佳免疫反应至关重要。据报道，NF-κB活化的加剧与呼吸道病毒（包括SARS-CoV）诱导的肺炎性免疫病理有关。有研究者研究表明，在鼠巨噬细胞系（RAW264.7）中，暴露于病毒的重组S蛋白后，上清液中IL-6和TNF-α呈时间和浓度依赖性地大量释放，IL-6和TNF-α分泌的增强，依赖于NF-κB的活化，而SARS-CoV-S蛋白与IκBα降解增加有关，这是激活NF-κB信号通路所需的必要步骤。因此，转染具有抑制NF-κB活性的显性失活因子NIK可以大大降低RAW264.7细胞中由S蛋白诱导的IL-6和TNF-α的分泌，从而证明NF-κB是SARS-CoV-S 诱导IL-6和TNF-α分泌的必经之路，体内，通过抑制TNF-α的表达，用如caffeic acid phenethyl ester-CAPE、Bay 11-7082、parthenolide等药物抑制NF-κB的活化，降低感染SARS-CoV小鼠肺部TNF-α、CXCL2、MCP-1的表达来减少炎症。此外，研究者用药物抑制NF-κB来保护病毒感染的小鼠肺部病理变化及存活率，实验证明感染SARS-CoV的老年猕猴肺部NF-κB活化增加了NF-κB核易位，并且发现年轻猕猴对病毒感染产生更强的宿主反应，且显著增加了NF-κB调节的促炎因子的表达。
图3. SARS-CoV-2驱动的信号通路和潜在药物靶标的示意图（Michele Catanzaro et al. 2020）
SARS-CoV-2感染诱导的细胞内信号通路。将作用于这些途径的选定药物重新用于调控由该病毒感染引起的细胞因子风暴。
2. IL-6/JAK/STAT信号通路：
JAK/STAT信号转导的主要激活剂之一是细胞因子IL-6，而在COVID-19患者中细胞因子IL-6显著增加，伴随着急性炎症反应和细胞因子风暴的发生。据报道，IL-6可以激活大量细胞来表达糖蛋白（gp-130）受体和结合IL-6的膜受体，可溶性的IL-6受体与gp130相互作用，从而促进下游JAK/STAT信号通路的激活。IL-6是由多种组织产生的，包括活化的巨噬细胞，内皮细胞和平滑肌细胞，在这些组织中IL-6分泌可以刺激巨噬细胞分泌MCP-1并促进动脉粥样硬化，增加细胞黏附分子的表达，刺激血管平滑肌细胞的增殖和迁移。因此，IL-6的异常升高可能涉及到COVID-19部分患者中观察到的心血管疾病（例如冠状动脉粥样硬化、血管系统炎症导致弥散性微血管病和血栓形成）的发生。目前已经证明，IL-6的合成和分泌是由血管紧张素II诱导的，而血管紧张素II是以JAK/STAT依赖的方式在发炎的血管中局部产生。SARS-CoV-2可能下调ACE2受体，导致血管紧张素II的过量产生，进而以AT1/JAK/STAT依赖的方式增强IL-6的产生，最终导致血管炎症和肺损伤等COVID-19感染的临床症状。血管紧张素II/AT1受体也激活NF-κB和ADAM17，而ACE2也是ADAM17的重要底物，据报道ACE2会被ADAM17切割而失活，而增强了血管紧张素II的存在，导致高血压、心血管等病理生理的发生。ADAM17除了对ACE2受体脱落有影响外，它也是病毒进入细胞的基础，ADAM17诱导可将IL-6受体α（IL-6Rα）的膜形式加工成可溶性形式（sIL-6Rα），随后gp130在多种IL-6Rα阴性非免疫细胞中通过sIL-6Rα-IL-6复合物介导STAT3活化，而STAT3的激活是需要由NF-κB通路的诱导。因此，SARS-CoV-2感染可能同时激活NF-κB和STAT3信号转导，促进STAT3过度激活NF-κB，从而放大IL-6效应，诱发多种炎症和自身免疫性疾病。
图4. SARS-CoV-2在IL-6和血管紧张素II之间建立炎症反馈回路的假设机制（Michele Catanzaro et al. 2020）
总结
PRRs对外来病原体PAMP、机体自身产生的蛋白质，或病理代谢产物的损伤相关模式分子（DAMP）进行识别取样，激活细胞内信号转导和基因表达程序，导致一系列细胞因子和趋化因子等介质产生，从而引起机体免疫反应。我们通过对PRRs的介绍，分析了PRRs与病毒PAMP之间的关联，并且回归到目前的新冠疫情，可以从免疫学的角度更深度的审视新冠病毒给机体造成的损伤机制，病毒变异株传染性和感染力的增强对我们研发疫苗提出了更多的挑战，如果我们可以将视野扩展到模式识别受体，是否会让疫苗和药物的研发拥有更新的思路呢？
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