对比剂急性肾损害的研究进展

    对比剂急性肾损害（Contrast-induced acute kidney injury CIAKI）是指接受含碘对比剂（contrast medium CM）后2～3天内出现无其他原因可解释的急性肾功能减退。在普通人群发生率低于2％，高危人群，特别是具有多重危险因素的患者中发生率高达50％以上。CIAKI增加住院及随访期事件发生率及死亡率，已成为继肾灌注不足和肾毒性药物后的院内获得性肾功能衰竭的第三大原因。也是冠脉介入术后的第三大难题，仅次于支架术后再狭窄和支架内血栓形成。

    目前应用最广泛的诊断标准由欧洲泌尿生殖放射协会（Eurpean Society of Urogenital Radiology ESUR）2003年制定：与基线值相比，接触CM后72小时内血清肌酐相对值升高25％ 或绝对值升高0.5 mg/dl，并除外其他可能的原因。

    用上述标准诊断CIAKI时，发病率与基础SCr呈“U”型关系，即在 值正常和明显高于正常时CIN 发病率均呈现高峰。用ESUR 标准诊断CIAKI 会造成过度诊断，此过度诊断主要发生在基线SCr 正常人群，特别是应用SCr 上升相对值指标进行诊断时。因此有专家建议，在上述标准基础上应同时具备SCr 超过正常值，方能诊断 CIAKI。

    1 CIAKI的新标记物

    SCr对于CIAKI的诊断及基线肾功能的评估均不敏感。因此有必要寻找新的CIAKI标记物。

    1.1 血清胱抑素C（Serum Cystatin C）

    血清胱抑素C是血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂。持续稳定的自体内各种有核细胞产生并分泌入血液循环中。由120个氨基酸组成，分子量小（13KDa），能自由通过肾小球滤过膜。其水平独立于年龄、性别、身高、体重及肌肉的多少。作为肾小球滤过率及肾功能的指标，血清胱抑素C优于SCr ，已被FDA推荐使用，有望取代SCr 成为CIAKI标志物。其正常值为：0.51–0.98mg/L。目前，诊断CIAKI的切线值尚未确定。有学者将与基线值相比增高的相对值作为CIAKI的诊断标准。分别以血清胱抑素C 升高 ≥ 15、20及25％为标准时，CIAKI发生率各自为24.8％、19.4％及 16.1％。血清胱抑素C还可用于预测CIAKI的发生。将导管术前血清胱抑素C >1.2 mg/L作为预测CIAKI发生的指标，敏感性94.7％ ，特异性84.8％。

    1.2 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（Neutrophil gelatinase-associated lipocalin NGAL）

    NGAL是脂质运载蛋白家族的成员，其分子量小（25 kDa），在体内不被降解，由肾小球滤过排泄。全血中的NGAL是CIAKI早期，敏感的诊断指标。

    1.3 尿肝型脂肪酸结合蛋白（liver type fatty acid binding protein L-FABP）

    LFABP由人类近曲小管上皮表达，参与游离脂肪酸代谢。尿L-FABP是一过性肾小管损害的指标。

    2 CIAKI的危险因素

    慢性肾脏疾病（chronic kidney disease CKD）是最主要的危险因素。糖尿病（Diabete mellitus DM）是另一重要的危险因素。特别强调的是，当DM伴发CKD 时，DM会放大CIAKI的风险，起到1+1大于2的效果。因此DM+CKD具有最高的CIAKI风险。

    其他的危险因素包括：高龄（年龄≥70岁）、贫血、血容量减少、血液动力学不稳定（围手术期低血压，主动脉内球囊反博）、肾毒性药物的使用、接受大剂量 CM（＞100ml）、短时间内（＜72小时）重复使用CM、CM的类型、动脉内注射CM等。这些危险因素对CIAKI的作用可以叠加。目前认为，使用“危险标志”来描述CKD、 DM、贫血、高龄等疾病和病理生理状态较“危险因素”更恰当，因为这些危险标志，在使用CM时不可能消除，而其他危险因素可以在短时间内加以矫正或避免。

    3 CIAKI的预防措施

    针对CIAKI，现在并无有效的治疗方法。预防是关键。目前提出全程有效管理 CIAKI方案。此方案分：筛查危险患者、最小化危险因素和对CIAKI病人的随访观察三步。

    3.1 筛查危险患者

    针对住院、门诊和急诊患者所采取的筛查方案有所区别。

    住院患者，常规抽取血标本测基线SCr。推算肾小球滤过率（glomerular filtration rate GFR）及肌酐清除率（calculated creatinine clearance CrCl）。eGFR＜ 60mL/min/1.73 m2作为确定CIAKI高危人群的切线值。2011年12月 ESUR对比剂安全委员会指出，静脉内注射碘对比剂诱发CIN 的风险低于动脉内注射， eGFR <45 mL/（min?1.73 m2）是静脉内注射对比剂诱发CI-AKI的阈值。

    对于门诊患者，ESUR推荐采用一个包括7项（肾脏疾病史、肾脏手术史、蛋白尿、DM、高血压、痛风、近期服用肾毒性药物史）的简短调查问卷。问卷调查阳性者应抽取血标本测SCr。

    3.2 最小化危险因素

    3.2.1 合理使用对比剂

    CM的剂量、使用频率及类型均可以改变CIAKI的风险。必须强调CM没有最小安全剂量，在高危患者中，即使用14ml的对比剂也有4.4％的CIAK发生率。2009年对比剂中国专家共识指出，eGFR <60mL/min/1.73 m2的患者CM用量不应超过100ml。 2012年中国经皮冠状动脉介入治疗指南提出，尽量少用CM，总量<350ml 或 <4ml/kg。对于功能正常的肾脏，CM的清除时间为24小时。但是，对于CKD伴肾功能减退者，CM在体内停留时间长达1周。因此，任何情况下，两次使用CM的间隔时间不应少于72h。对于肾功能减退者视其eGFR，间隔时间可能延长至2周。

    针对不同的CM，一致的共识是，在高危人群中，高渗对比剂（HOCM）较低渗对比剂（LOCM）更易引发CIAKI。目前已不作血管内使用。争论的焦点是，LOCM（600-800 mOsm/kg）与IOCM（290 mOsm/kg）谁更易诱发CIAKI？NEPHRIC及 RECOVER研究显示，在降低CIAKI发生率方面，等渗对比剂（isosmolal contrast medium IOCM）碘克沙醇（iodixanol威势派克）优于LOCM 。2006年McCullough发表的包括16个随机化试验，2 727例患者的荟萃分析也得出同样结论。据此， AHA/ ACC 2007年修订的关于不稳定型心绞痛及非S-T段抬高型心肌梗死处理指南中推荐对于高危人群使用IOCM（I A） 。 此后，又有数个临床试验及荟萃分析结果公布，并无一致结果。2009年对比剂肾病中国专家共识对拟行血管造影的慢性肾功能不全和糖尿病患者推荐使用LOCM或IOCM 。2012年中国经皮冠状动脉介入治疗指南提出，合并轻中度或严重慢性肾病的患者，推荐应用IOCM或LOCM。

    3.2.2 干预措施

    已提出的干预措施多达十余种。其中肯定有效的措施有水化及血液超滤，肯定有害的措施是血液透析及甘露醇利尿，证明无效的措施为多巴胺、钙通道阻断剂、他汀类药物、心房利钠肽及L-精氨酸等。

    抗氧化剂NAC对CIAKI的预防作用于2000年被Tepel首先报道。此后大量的研究及荟萃分析结果相继公布，未得出一致结论。2011年Circulation公布了ACT试验，该试验共由46个中心参与，是迄今为止最大规模的关于NAC防止CIAKI的多中心、随机、安慰剂对照研究。2008年9月-2010年7月共入选2308具有CIAKI高危因素并行介入手术的患者。结果未显示NAG有预防CIAKI的作用。

    普罗步考是强力的抗氧化剂。我们中心的研究显示，对不稳定型心绞痛拟行择期介入手术及急性心肌梗死行紧急PCI的患者在围手术期采用普罗步考500mgBid处理能明显抑制 SCr峰值和SCr增加值 。这一结果还需大量的基础研究及临床试验加以验证。

    襻利尿剂（主要是速尿）对CIAKI作用的认识经历了一过曲折的过程。曾经认为速尿有强大的利尿及促进CM排泄作用，因此被用于围介入手术期预防CIAKI发生。但此举反而加重肾脏损害，增加CIAKI发生。究其原因是速尿减少有效血容量。故很长一段时间将速尿列为对CIAKI肯定有害的方法。近日随着对CM粘滞度认识的增加，有学者提出，在充分水化的前提下应用速尿有利于促进CM的排泄，减少 CM在肾小管停留时间，从而达到预防CIAKI的目的。

    3.2.3 停用肾毒性药物

    应该在接触对比剂前几天停用非甾体类抗炎药、钙调神经磷酸酶抑制剂（环孢霉素A等）、氨基糖甙类和其他肾毒性药物。针对二甲双胍2011年欧洲泌尿生殖影像协会对比剂安全委员会指南：肾小球滤过率≥60 mL/ （min?1.73 m2）的病人接受对比剂时可继续服用二甲双胍。2012年中国经皮冠状动脉介入治疗指南：已知有肾功能损害的患者术前停用二甲双胍 。

    3.3 长期随访

    对已证实的CIAKI患者必须定期随访肾功能及其他并发症，并予以适当干预。最大限度降低CIAKI对并发症及死亡率的影响。 总之，临床上由于使用CM的检查及治疗不断增多，CIAKI的问题也日渐突出。目前相关机制尚不完全清楚。并无有效的治疗方法，预防措施仍不理想。需要更多的基础研究及临床试验解决上述问题。