A型肉毒毒素治疗瘢痕疙瘩的临床疗效分析

瘢痕疙瘩的治疗日趋于多技术参与的综合疗法，A 型肉毒毒素是否可作为有效干预措施加入到瘢痕疙瘩的治疗则鲜有报道。广东省中医院皮肤科秦晓民、朱梓博、康旭，柳州市中医医院皮肤科黄金东等 4 位学者将 41 例瘢痕疙瘩患者作为研究对象，进一步分为分为 A（手术 + 放疗）、B（手术 + 放疗 + 术后即刻术口周围注释肉毒毒素）、C（手术 + 放疗 + 术后即刻及术后 3-6 月术口周围分别注射肉毒毒素）三组。术后第 6 个月及第 12 个月随访，证实了手术联合术后放疗和局部重复注射 A 型肉毒毒素治疗瘢痕疙瘩有较好的临床疗效，明显减轻瘢痕疙瘩患者的痒痛等症状 , 并且安全性好。

瘢痕疙瘩发病机理不明，具有侵袭性生长和术后易复发的特点，难看的肿块不破坏体表美感，严重时可造成肢体功能的障碍，往往合并表皮囊肿或藏毛窦反复感染，伴随瘙痒、疼痛等症状，给患者生理和心理带来严重不良影响。单纯手术治疗瘢痕疙瘩复发率 45%～100%，故目前临床上以综合治疗为主。本研究将手术切除、放射治疗和药物注射三种临床治疗方法联合,意在观察A型肉毒毒素（BTXA）防治病理性瘢痕术后复发的有效性及应用价值。为日后的临床治疗瘢痕疙瘩提供参考。

临床资料
 
均来自于广东省中医院大学城医院住院部于2012年9月-2015年5月就诊的瘢痕疙瘩患者，全部患者完成随访。 共入选患者 41 例,瘢痕数目共 66 块，有的为单个瘢痕病变，有的为多个瘢痕病 变。其中男 17 例，女 24 例；平均年龄 27 岁（16～60 岁）；病变部位分布为胸部23块（34.9％）；肩颈背部16块（ 24.2％）；腹部9块（13.6％)；耳部7块（10.6％）；其他部位 11 块（16.7％）。

病例分组：按患者自愿选择治疗方法分配原则，将研究收集的 41 例患者分为 3 组： A 组（对照组）：手术联合放疗组，完成随访 17 例（28 块）。B 组（治疗组）：手术联合放疗及 BTXA治疗组，完成随访11 例（17 块）。C 组（治疗组）：手术联合放疗及 BTXA（术中及术后 3～6 月追加一次 BTXA)治疗组，完成随访 13 例（21 块）。

治疗方法
 
A 组手术切除方式主要为摘除瘢痕疙瘩核心及其外周 1～2mm，尽量保留表皮。若切除瘢痕组织后留下创面较大，或缝合有张力时，则考虑应用任意皮瓣移植或全厚皮片移植进行修复。放射治疗时间于术后即刻～24 小时内开始。B 组和 C 组手术方法、放疗方法及切除范围同 A 组，术后即刻术口边缘 1cm 处真皮下注射 BTXA（100U/支，兰州衡力）,约 4U/点，间隔 1cm，总量不超过 100U/人。 C 组在术后 3～6 月追加一次 BTXA 治疗，注射方法同上。

观察指标及疗效评判标准

临床表现评分标准：瘢痕严重程度的积分标准参照 Sawards 标准[1],制定对皮损评分，根据积分将瘢痕分为轻、 中、重三级，积分 1～5 分为轻度，6～10 分为中度，11～15 分为重度。

疗效判定标准：参考《现代瘢痕学》和刘文阁标准，根据症状、体征改善的程度划分为治愈、 显效和无效三类：（1）治愈：痒痛等症状消失；瘢痕软化，不高于皮肤，连续观察，12 个月后无复发。（2）显效：痒痛等症状明显改善，体积变小，或严重程度按重度转变为中度， 中度转变为轻度，治疗后 12个月，没有逆转。（3）无效：痒痛等症状改善轻微或没有，瘢痕质地、体积，治疗完成后 12个月内又复发。（4）有效指治愈、显效块数之和。（5）总有效率=(治愈数+显效数)/总块数×100%。

副作用的观察指标：主要注意观察有皮肤红斑、皮损处色素沉着或减退、 瘢痕周围组织毛细血管扩张、瘢痕组织感染及切口延迟愈合等现象出现。

随 访：每 3 个月 1 次,观察其不良反应及疗效，门诊随访率 100%。对不良情况者及时处 理。明显复发时为随访截止日期,同时建议予其他疗法继续治疗；对于未复发者,至少随访一年。

研究结果

三组病理性瘢痕严重程度分布情况（表 1）
 
表 1 三组瘢痕严重程度重中轻度构成情况

χ²检验,P＞0.05，三组瘢痕的构成比相同，积分和疗效具有可比性。

三组瘢痕治疗前后积分值的比较，见表 2。

表2  三组瘢痕治疗前后积分表

经单因素方差分析，治疗前 A、B、C 3 组之间的积分比较，P＞0.05，差异无统计学意义，表明有具有可比性。治疗后 6 个月，A 组与 B 组、B 组与 C 组的比较，P＞0.05，差别无统计学意义；A 组与 C 组的比较，P＜0.01，差异具有统计学意义。治疗后 12 个月，A 组与 B 组比较，P＞0.05，差异无统计学意义；C 组与 A 组的比较，P＜0.01， C 组与 B 组的比较，P＜0.05，差异具有统计学意义。 治疗前后的差值比较中，A 组与 B 组，P＞0.05，差异无统计学意义；C 组与 A 组、B 组，P＜0.01，差异具有统计学意义。

经治疗后 12 个月的临床疗效比较，见表3。

表 3  三组临床疗效比较

经χ²检验，A 组与 B 组的总有效率比较，P＞0.05，差异无统计学意义，表明手术联合放疗以及术后即刻注射肉毒毒素较手术联合放疗没有明显的优势；而 C 组与 A 组、B 组之间的比较，P ＜0.05，差异统计学意义，表明手术联合放疗及术后重复注射肉毒毒素有明显的优势。 

副作用

其中对照 A 组出现皮肤红斑有 2 例,色素沉着有 3 例，周围组织毛细血管扩张 1 例，副作用为 21.43%；治疗组 B 组出现皮肤红斑、色素减退、毛细血管扩张各 1 例，副作用为 17.65%；治疗组 C 组有皮肤红斑和毛细血管扩张各 1 例，其副作用为 9.52%， 三组均无出现伤口感染或愈合延迟。

讨  论

瘢痕疙瘩可自发或继发于皮肤炎症或损伤，病理表现为成纤维细胞过度增殖和胶原异常沉积，其发生机制至今尚不明确。张力因素和炎症环境是目前较为公认的促发因素。瘢痕疙瘩的治疗目前虽然有多种手段，但疗效欠佳和易复发使其成为世界难题。目前瘢痕疙瘩的治疗以手术切除病变、瘢痕内药物注射和放射治疗为主要方法，且主张尽早给予手术治疗。但术后必须辅以放疗以防止复发。近年来BTXA因其对肌肉松弛性麻痹作用而被应用在瘢痕疙瘩的治疗中。ZhiboX等在体外研究发现BTXA可使增生性瘢痕成纤维细胞的生长周期由增殖期转入静止期，成纤维细胞增殖减慢，Jeong HS 等的研究表明BTXA可以影响瘢痕组织中转化生长因子 β(TGF-β)的生成, 减少成纤维细胞胶原蛋白的合成，为BTXA治疗瘢痕疙瘩提供了更明确的理论支持。Robinson等用BTXA皮损内注射治疗传统方法治疗无效的瘢痕疙瘩取得良好效果，平均变平时间为11个月。Xiao ZB等也证实了皮损内注射BTXA治疗瘢痕疙瘩有效，并且没有严重的副作用。另外，BTXA还能缓解瘢痕疙瘩的疼痛、瘙痒等感觉异常，可能与其能够抑制P物质的释放有关。李静等给25例瘢痕疙瘩患者术口边缘术后即刻注射一次 BTXA，根据患者手术前后照片对照及患者自我评价，治愈率达80% ，说明A型肉毒素在瘢痕疙瘩综合治疗中安全有效。

我们在临床研究中发现，治疗 12 个月后，仅术后即刻注射一次BTXA组的临床有效率与手术加放疗组差异无统计学意义，考虑其原因可能是只有术中注射一次 BTXA，而 BTXA 的作用一般只能维持 3～6 个月，治疗半年后，成纤维细胞失去了药物的有效抑制而开始增生，故术后单次注射BTXA对于瘢痕疙瘩治疗疗效不明显，这与李静等[12]的研究结果不一致。而术后重复注射BTXA可显著提高疗效，提示重复使用 BTXA 能够有效的抑制瘢痕组织的增生，多次注射 BTXA，可实现量的积累，使得药物持续发挥作用，降低张力，限制血管再生，从而能够持续抑制成纤维细胞的增生从而抑制瘢痕疙瘩增生及复发。我们认为手术切除加术后放疗有着肯定的疗效，术后局部重复注射BTXA可明显改善瘢痕疙瘩疗效，值得在临床中推广。