默沙东/辉瑞组合疗法Keytruda+Inlyta获欧盟批准
肿瘤免疫治疗巨头默沙东（Merck & Co）近日宣布，欧盟委员会（EC）已批准PD-1肿瘤免疫疗法Keytruda（可瑞达，通用名：pembrolizumab，帕博利珠单抗）联合辉瑞新一代肾癌靶向治疗药物Inlyta（axitinib，阿昔替尼；酪氨酸激酶抑制剂[TKI]），用于一线治疗晚期肾细胞癌（RCC）患者。该批准包括所有IMDC风险组的患者。此次批准适用于所有28个欧盟成员国以及冰岛、列支敦士登和挪威。在美国，FDA于今年4月批准Keytruda联合Inlyta一线治疗晚期RCC患者，比预期批准时间提前了2个月。
值得一提的是，Keytruda是欧洲批准作为组合方案的一部分用于所有IMDC风险组RCC治疗的首个抗PD-1疗法。该批准基于关键III期临床研究KEYNOTE-426（NCT02853331）的结果，该研究表明：在晚期RCC患者中，与晚期RCC一线标准护理药物Sutent（索坦，通用名：sunitinib，舒尼替尼）相比，Keytruda+Inlyta方案将死亡风险降低47%（HR=0.53[95%CI:0.38,0.74]，p=0.00005）、同时改善了疾病无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。
KEYNOTE-426是一项随机、多中心、开放标签研究，在861例既往未接受系统疗法的晚期RCC患者（无论肿瘤PD-L1表达状态如何）中开展，将Keytruda+Inlyta方案与晚期RCC一线标准护理药物Sutent进行了对比。研究中，患者随机进入2个治疗组：（1）Keytruda+Inlyta治疗组，接受每3周一次静脉输注200mg Keytruda，同时每日口服2次5mg Inlyta；（2）Sutent治疗组，接受每日一次50mg Sutent，持续4周停药2周。所有患者持续接受治疗直至确认疾病进展或不可接受的毒性。Keytruda最多治疗24个月。
来自该研究的详细结果已于今年2月在2019年美国临床肿瘤学会泌尿生殖肿瘤研讨会（ASCO-GU）上公布。数据显示，在既往未接受治疗的晚期或转移性RCC患者中，与晚期RCC一线标准护理药物Sutent相比，Keytruda+Inlyta方案在总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）方面表现出了统计学意义的显著改善，并且具有可控的安全性。这些数据表明，Keytruda+Inlyta方案应成为这类患者的新护理标准。
ASCO-GU会上公布的详细数据如下：该研究达到了OS、PFS主要终点及ORR关键次要终点：（1）与Sutent治疗组相比，Keytruda+Inlyta治疗组OS在统计学上显著改善、死亡风险降低47%（HR=0.53 [95%CI:0.38,0.74]，p=0.0005）；Keytruda+Inlyta治疗组（n=432）观察到59个事件（14%），Sutent治疗组（n=429）中观察到97个事件（23%），2种治疗方案中位OS均未达到。（2）与Sutent治疗组相比，Keytruda+Inlyta治疗组PFS也表现出改善、疾病进展或死亡风险降低31%（HR=0.69 [95%CI:0.57,0.84]，p=0.00012）；Keytruda+Inlyta治疗组观察到183个事件（42%），Sutent治疗组观察到213个事件（50%）；Keytruda+Inlyta治疗组中位PFS为15.1个月（95%CI:12.6,17.7），Sutent治疗组中位PFS为11.0个月（95%CI:8.7,12.5）。（3）Keytruda+Inlyta治疗组ORR为59%（95%CI:54,64）、Sutent治疗组ORR为36%（95%CI:31,40）（p＜0.0001）；Keytruda+Inlyta治疗组完全缓解率为6%、部分缓解率为53%，Sutent治疗组完全缓解率为2%、部分缓解率为34%。（4）Keytruda+Inlyta治疗组中位DOR未达到（范围：1.4+至18.2+个月），Sutent治疗组中位DOR为15.2个月（范围：1.1+至15.4+个月）。（5）在所有亚组患者中，包括所有IMDC风险和PD-L1表达亚组中，均观察到Keytruda+Inlyta的治疗受益。（6）3-5级治疗相关不良事件发生率，Keytruda+Inlyta治疗组为76%，Sutent治疗组为71%。
KEYNOTE-426首席研究员、巴特斯癌症中心主任Thomas Powles教授表示：“晚期肾细胞癌是最致命的癌症类型之一，大多数患者在最初诊断后5年内死亡。令人鼓舞的是，我们现在可以为欧洲患者提供Keytruda+Inlyta组合作为一线治疗方案。”
默沙东研究实验室临床研究副总裁Scot Ebbinghaus博士表示：“Keytruda+Inlyta联合方案在欧洲获批治疗晚期RCC标志着一个重要的里程碑。提供一种额外的治疗方案对于晚期肾细胞癌患者而言尤为重要，并强调了我们致力于开发Keytruda用于需求未满足领域的承诺。”
Keytruda属于PD-1肿瘤免疫疗法，这是当前备受瞩目的一类肿瘤免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力。Inlyta由辉瑞研制，该药是一种口服疗法，旨在抑制酪氨酸激酶，包括血管内皮生长因子（VEGF）受体1、2和3，这些受体可能促进肿瘤生长、血管生成和癌症进展（肿瘤扩散）。Sutent也是由辉瑞研制，该药是一种多受体酪氨酸激酶抑制剂，是过去10年来一线治疗RCC的标准护理药物。
肾细胞癌（RCC）是迄今为止最常见的肾癌类型，约占所有肾癌病例的90%。RCC在男性中的发病率是女性的2倍。可变危险因素包括吸烟、肥胖、工作场所接触某些物质及高血压。在2018年，全世界确诊肾癌约为40.3万例，死亡约17.5万例。在欧洲，据估计，2018年确诊13.65万例新的肾癌病例，约5.47万人死于该病。
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