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两项中国学者成果同登Nature
10月18日新鲜出炉的Nature在在线版上刊登两项中国学者主导完成的最新研究成果，分别报道了帕金森病神经干细胞随着衰老过程而发生的退行性病变，以及细菌葡萄糖转运蛋白GLUT1C4同源物的晶体结构。
在第一篇文章“Progressive degeneration of human neural stem cells caused by pathogenic LRRK2”中，来自中科院生物物理研究所，Salk生物研究院的研究人员结合多能干细胞和基因组靶向修饰技术揭示了帕金森病神经干细胞随着衰老过程而发生的退行性病变。这一研究成果为诊断、预防与治疗帕金森病提供了新的潜在靶点。
之前的研究认为帕金森病是由于中枢黑质纹状体区多巴胺神经元功能衰退和数目减少，导致兴奋性神经递质多巴胺分泌不足所致。然而对于帕金森神经细胞退行性病变的原因和发病机理尚不明确，但衰老无疑是帕金森病的重要诱因之一。
在这篇文章中，研究人员结合多能干细胞和基因组靶向修饰技术揭示了帕金森病神经干细胞随着衰老过程而发生的退行性病变。他们首先向携带帕金森病致病基因LRRK2 (G2019S)突变的患者皮肤细胞中导入三个“多能性因子”，从而在体外获得疾病特异的诱导性多能干细胞(iPSC)。这些iPSC在实验室中进一步定向分化为目前无法从患者颅内直接获取的功能性神经干细胞及多巴胺神经元。
研究人员通过对这些“患者来源的神经细胞”进行细致的研究，发现LRRK2 (G2019S)突变的神经干细胞表现出一系列与“衰老”相关的退行性表型，如对细胞内泛素化蛋白聚集诱导的凋亡更加敏感，以及随着体外培养时间延长其克隆式生长及向神经元定向分化等“干性”特征逐渐消失等。
有趣的是，随着体外传代次数的增加，携带基因突变的神经干细胞表现出明显的核膜异常，如核纤层蛋白组成和核膜结构的改变。为了验证这些新型病理特征与帕金森病致病基因LRRK2突变之间的分子联系，研究人员通过HDAdV介导的基因打靶技术原位矫正了患者干细胞中的LRRK2 (G2019S)突变。实验结果表明，矫正后的神经干细胞消除了帕金森病相关的疾病表型。相反，利用打靶技术在正常人胚胎干细胞中定向敲入LRRK2 (G2019S)突变(即体外人工创造出帕金森病胚胎干细胞)则导致疾病相关表型的出现。
更为重要的是，通过对临床帕金森病人死后脑组织的海马区(人神经干细胞所在部位)进行分析，可见该区神经源性细胞存在广泛的核膜异常，这与帕金森病 iPSC定向分化得到的神经干细胞模型观察结果相一致。最后，研究人员进一步发现LRRK2激酶特异性抑制剂可以在体外改善帕金森神经干细胞的异常表型。
另外一篇文章中，清华大学的颜宁教授课题组报道了细菌葡萄糖转运蛋白GLUT1C4同源物的晶体结构。这项新研究提供的结构和生物化学信息为了解葡糖糖转运蛋白和糖转运蛋白的功能和机制提供了重要的框架。
