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催化大牛Stahl再发Science!

2021.4.23

  背景介绍

  生物活性有机分子的合成和结构修饰是药物研究和开发的焦点。即使分子结构的微小变化也可以提高候选药物的活性或药理性质。这个原理在“神奇甲基”效应中很明显,描述的是与单个甲基的加入有关的候选药物的效力、选择性、代谢稳定性的变化,进而效价更高,毒性低、分子的稳定性增加的活性分子。

  本文

  1.本文报道了一种使C(sp3)-H键在不同药物分子和药物构建块的直接甲基化的合成方法。2. 在温和条件下,可见光引发的三线态量转移促进了过氧化二叔丁基或过氧化二异丙苯中O-O键的均裂。均裂产生的烷氧基自由基发生发散反应,要么是氢原子从底物C-H键转移,要么是通过β-甲基断裂产生甲基自由基。3. 通过改变反应条件或过氧化物取代基,可调节这些步骤的相对速率,以优化由镍介导的底物和甲基自由基的交叉偶联产生的甲基化产物的产率。

  图文解析

  用甲基取代活性药物分子中的一个氢原子会导致更高的效价,降低毒性,增加分子的稳定性(图1A),由于亲脂性的改变,三维形状,或者构象弹性。作者报道了一个不同的策略,利用模块化控制有机自由基的生成和反应性达到C(sp3)-H甲基化(图1B)。利用叔烷基过氧化物作为氧化剂能力能裂开C-H和甲基自由基的来源(图1C)。作者假设成功的反应性可以通过图1D中所示的三个基本反应性概念来实现:(i)过氧化物的O-O键的均裂裂解;(ii)在(i)中产生的烷氧基自由基随后可经历来自底物C-H键的氢原子转移(HAT)以产生底物自由基和叔醇副产物,或β-甲基断裂以产生甲基自由基和酮副产物;(iii)平衡(ii)中的发散形成反应速率应使自由基偶联产生所需的甲基化产物;然而,直接耦合两个瞬态自由基是一个挑战。因此,作者设想可以使用过渡金属催化剂来生成能够促进选择性C-C键形成的相对长寿命的有机金属中间体。

  机理研究。在N-(3-苯基丙基)酞酰亚胺作为烷基烃C-H底物存在下,作者初步实验探讨了在室温下使用一系列光敏剂对DTBP的光化学活化。通过1H NMR监测底物的消耗,发现底物的消耗与光敏剂的激发态三重态能量有很强的相关性(图2A)。有效的C-H甲基化需要β-甲基断裂和HAT同时进行,尽管这些过程的最佳相对速率尚不清楚。因此,作者研究了不同反应参数对b-甲基断裂和HAT相对速率的影响(图2B)。如图2A和B所示的反应,产生了大部分未知产物的广泛混合物,证实了直接的自由基自由基偶联不能得到预期的结果。作者假设过渡金属催化剂可以模板自由基-自由基偶联并导致碳氢键的甲基化(图2C)。除了甲基化产物外,反应还生成气态产物。因此,在装有压力传感器的反应器中重复该反应,以量化气体的生成量(图2D)。综上,图2中显示了如何调节反应条件来平衡HAT和甲基自由基形成的相对速率,为优化其他底物的C-H甲基化提供了基础。

  底物拓展。作者使用高通量实验方法来考察反应条件、催化剂组成和添加剂,使用不同的底物(图3)。苯基及相关活化C-H底物表现出良好的反应性(图3B, i);叔丁基羰基(Boc)保护胺的氮原子附近的C-H位点对C甲基化反应高度敏感(图3B, ii);这种甲基化反应也可能应用于药物分子的后期功能化(图3B, iii)。

  Brønsted酸对位点选择性的控制。底物/反应介质的改变有时可用于改变HAT引发的反应的位点选择性。在非氢键溶剂中,Boc保护的哌啶在苄基C-H底物上优先甲基化(选择性5:1;图4A)。与之相反,与哌啶质子化铵盐的类似竞争显示出相反的选择性,有利于苄基C-H位(1:4选择性;图4A)。这种反应性扩展到同时含有苄基C-H位点和哌啶的底物的甲基化(图4B)。


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