合理输血可以稳定血流动力学，保证组织灌注和提高机体凝血能力，从而救治由于创伤、手术等引起的致命性的急性失血性贫血患者及改善慢性贫血患者的生存质量。但是输注异体血给临床带来明显益处的同时也带来了感染性风险和急性及远期的非感染性风险。随着输血技术的改进，输血的急性风险并不高，但是其对危重、创伤以及手术患者的继发和远期影响，特别是输血对这些患者的病死率、并发症和术后感染风险的影响尚需仔细评估。本文对输血导致危重、创伤和手术患者远期并发症的发生风险、发生原因和防治措施进行了综述。

1、输血的风险

    输血的风险包括感染性风险，如输血相关肝炎、艾滋病等，以及非感染性风险，如由于血型误配导致的急性溶血反应、过敏反应、非溶血性发热性输血反应、输血后血小板紫癜、输血关联移植物抗宿主疾病、输血相关肺损伤和输血相关免疫调节(transfusion-related  immunomodulation，TRIM)等。非感染性风险可进一步分为免疫介导和非免疫介导(表1)。目前，各种筛查技术的提高和输血技术的改进已将感染性风险如输血相关肝炎、艾滋病等控制到极低(1：1 60 000—1：2 200 000)，但是输血的非感染性风险依然存在，且非感染性风险的发生率及病死率都明显高于感染性风险。最新的数据表明，非感染性风险引起的致命性并发症占到了87%~100%。另有文献报道，成分输血的非感染急性反应如非溶血性发热性输血反应、急性溶血反应、输血关联移植物抗宿主疾病、输血相关肺损伤等的发生率约为0.5%～2%。

2、输血后的远期并发症

    对大样本ICU危重患者的研究发现，与不输血患者相比，输血患者的病死率、重症加强护理病房(intensive care unit，ICU)停留时问、住院时间及输血者总体并发症的发生率明显增加。同时对大样本的ICU非心脏病危重患者采取限制性输血(当血红蛋白小于70 g/L输血，维持血红蛋白在70～90 g/L)和开放性输血(当血红蛋白小于100 g/L输血，维持血红蛋白在100~ 120 g/L)，虽然其总体病死率相近，但是对于急性病生理学和长期健康评价(acute physiology andchronic health evaluation，APACHE) II评分小于20和年龄小于55岁的患者，限制性输血的患者病死率明显低于开放性输血患者。对1915例行心脏手术的患者调查发现输血患者的5年病死率是未输血患者的2倍以上(15%：7%)，多因素矫正后输血患者的病死率也增加了70％。
 
    此外，输血也增加了创伤患者的病死率和不良后果。最近的一个荟萃分析(包含13 152例患者)表明，输注异体血和术后细菌感染率的增加有关，其中创伤患者感染风险更大，并且术后感染率和输血剂量呈正相关。研究同时表明，输血和创伤患者的全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)、多器官功能衰竭(multiple organ failure，MOF)明显相关。同时，快速大量输血(受伤后12 h内输血大于6个单位)以及血液的储存时间是创伤患者发生MOF的独立预测因子。
 
   另外，输血还增加了呼吸机相关性肺炎的发生风险；亦可引起非败血症危重患者的急性白细胞增多。
 
3、输血致非感染性远期并发症的原因

   输血可导致创伤、危重和手术患者并发症、病死率及术后感染率的增加。其发生率可能与输注异体血的量、红细胞的储存时间、红细胞中白细胞的去除与否等因素相关。输血大于4个单位是SIRS发生的独立危险因子闭。另有前瞻性研究表明，除APACHE II评分、生理学和手术严重评分结合并发症与病死率系统之外，输血单位数也是术后预后不良的独立危险因子。临床研究证实，红细胞储存时问的延长增加了危重患者MOF的发生率、病死率和感染率。输注陈旧性红细胞(储存时间>2周)，明显增加了心脏手术术后并发症的发生风险，降低了患者的短期及长期生存率；而输注新鲜的红细胞(储存时间<2周)，则降低了危重、创伤和心脏手术患者术后感染率、MOF发生率以及病死率。多个随机对照临床研究发现，输注少白细胞红细胞可以使心脏手术患者的术后病死率降低约70%。Blumberg等的意向治疗分析和荟萃分析表明，输注少白细胞红细胞可以使术后感染率降低约50%。
 
    输注含白细胞的红细胞导致上述不良临床后果的原因是多方面的，如红细胞储存时间的延长可导致红细胞变形(损害微血管)、2,3一二磷酸甘油酸下降(氧离曲线左移，导致氧气向组织释放困难)、血液粘附及聚集的增加、ATP和一氧化氮浓度的减少、促炎细胞因子的增加等。其中，促炎细胞因子的增加是导致不良临床后果的关键因素。研究表明，促炎细胞因子和类脂来源于成分血中的白细胞和血小板，而在成分血储存前使用去白细胞技术可以降低其产生和释放。因此，当危重、创伤及手术患者输注了储存时间较长的含白细胞的红细胞，SIRS、MOF的发生率、病死率以及其他不良临床后果均会明显增加。
 
    上述这种白细胞介导的与促炎因素有关的输血反应，称为TRIM，实质上是由于输血引起的免疫抑制。TRIM可能增加肾脏移植患者的存活率、减少反复自然流产的风险和克罗恩病的复发，但对于恶性肿瘤患者，可增加其术后复发率和转移率，以及增加手术患者术后的感染风险，引起巨细胞病毒和人类免疫缺陷病毒等病毒的活跃，并可增加患者的短期甚至长期病死率。输注含白细胞的红细胞对患者短期病死率影响的机制不明，但是多个前临床和临床观察发现其与输血引起的SIRS以及MOF明显相关。含白细胞的红细胞随着储存时间的延长，白细胞以及血小板逐渐调亡和坏死，进而引起促炎细胞因子，如白细胞介素1β、白细胞介素6、白细胞介素8，中性粒细胞弹性蛋白酶，脂质血小板活化因子和其他免疫调节物质等的增加。这些促炎因子进一步引起嗜中性粒细胞的聚集、内皮细胞和巨噬细胞的活化，从而诱发炎症的瀑布样级联反应，导致更多的炎症细胞因子和化学因子的释放，并激活了凝血系统和补体系统，从而形成SIRS 。Fransen等的研究发现，在心脏手术中输注异体血与术后炎症因子浓度的增加明显相关。进一步研究也表明，发展为MOF的患者术后炎症因子水平更高、存在时间更长，特别是白细胞介素6和白细胞介素8是心脏病患者术后死亡的早期预测因子。心脏手术患者、危重患者以及严重创伤患者等，原已存在活跃的炎症反应，含白细胞的红细胞输注可能带来炎症反应的二次打击，迅速引起SIRS和代偿性抗炎反应综合征(compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS)的失衡，加剧促炎反应，从而最终导致多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)的发生。
 
4、输血致非感染性远期并发症的防治措施

   血液输注与心脏手术后并发症的机制提示我们，通过自体输血、储存前白细胞去除技术、采用限制性输血指标、用输注人工血液替代物等可以降低上述输血风险。
 
4.1 自体输血

    自体输血包括术前自体血储备、血液回收和急性等容血液稀释(acute normovolemic hemodilution，ANH)等，其共同优势是有效减少了异体血的输注，从而减少相关的远期并发症，特别是非感染性远期并发症，且经济效益比要优于输注异体血。
 
    术前自体血储备是指手术患者在术前的一段时间内(通常为2～4周)，分次采集一定量的自体血于适当条件下贮存，术中回输给本人，以满足手术用血的需要。采血会刺激体内促红细胞生成素生成，使机体发生代偿性造血反应，因此，采血间隔期越长，循环血容量和红细胞比容恢复越好(一般间隔时间不少于一周)。采血问隔期补充铁剂和促红细胞生成素是有益的。术前自体血储备的术前准备较为繁琐费时，若对失血预期不足或准备时间与手术不同步时，容易导致患者术中输血需求增加同。
 
    在预计患者会大量失血(>1000 ml或>20%预计血容量)时即可考虑使用血液回收，通过血液回收机将手术中出血进行收集、洗涤及回输，达到输血的目的。有关心脏和骨科手术的研究表明，血液回收自体输血能有效减少异体血的输注，从而减少如肿瘤复发、急性肺损伤、围手术期心肌梗死、术后低排性心功能衰竭等非感染性并发症及病死率的发生。
 
    ANH是指麻醉诱导后即刻采集部分患者血液，并输注晶体或胶体液维持正常血容量，待在手术出血减少时回输自体血，从而达到储备自体血和血液稀释的目的。经稀释的血液粘滞度降低、外周血运阻力减少，有利于组织的灌注，且稀释后由于红细胞比容下降，出血时丢失的血红蛋白更少；而收集的血液常温贮存时，血小板和凝血因子浓度高于一般的冷藏库存血。Segal等的荟萃分析表明，和对照组相比，ANH组术中失血量多，但总体失血量更少，异体血输注量也更少，但输血风险并没有差别。也有研究发现，和术前血液储备相比，采用急性等容血液稀释的患者术中和术后的促炎反应明显减低。与ANH类似，高容量血液稀释也是通过术前输注胶体液(15 mg/kg)达到血液稀释的目的(红细胞比容<25％) ，但不涉及自体血采集和回输，操作起来更为简单。以上自体输血措施都对人员专业技术有一定要求，目前推广仍不易，且都无法避免血制品污染和人为错误的问题。
 
4.2 储存前白细胞去除技术

   目前成分血液中的红细胞制品可分为：浓缩红细胞、红细胞悬液、洗涤红细胞、少白细胞红细胞和照射红细胞。其中洗涤红细胞、少白细胞红细胞都减少了红细胞中的白细胞。而在血制品储存前使用白细胞滤器可以进一步减少储存血液中的白细胞，从而减少白细胞相关的并发症如TRIM等。在若干研究中可以观察到，贮存前使用白细胞过滤技术可减轻输血引起的免疫受损、减少对体内癌细胞生长刺激，从而减少癌症复发、转移和死亡。尽管目前已有许多研究证实，储存前减白细胞技术对减少输血的感染性和急性非感染性并发症有效，但有关非感染性远期并发症的证据仍相当有限。
 
4.3 限制性输血指标

   限制性输血指标很早就被提出推广，并被普遍认为是安全且有效的。限制性输血明显减少了输血量，Mallett等的研究表明，严格施行限制性输血可减少43%的异体血输注。而输血量作为输血后预后不良的风险因子之一陶，输血量减少则可减少在输血后并发症及病死率上的风险暴露。文献报道，对于低出生体质量早产儿，限制性输血可明显减少其慢性肺疾病的发生风险。尽管如此，在临床输血实践中，临床医生对限制性输血指标的接受仍然有限。研究表明，直至目前在ICU的输血指标平均仍然为(86±17)g/L。
 
4.4 人工血液替代物

    早在50年前就已开始研究人工血液替代物，但迄今仍无实质性成果，只有少数在进行临床Ⅲ期试验。人工血液替代物可分为五类：非细胞血红蛋白氧载体、人工脂质体红细胞及人工纳米粒胶囊红细胞、可溶氧氟碳化合物、通用红细胞和干细胞分化红细胞。其中，干细胞分化红细胞因无其他人工血液替代物的副作用，是最理想的血液替代物。但目前还只能生成实验水平数量的干细胞分化红细胞，所以人工血液替代物的应用短期内仍无法期待。
 
4.5 其他

    控制性降压和抗纤溶药物通过减少术中出血，促红细胞生成素和铁剂增加自体血储备，均可减少异体血输注概率和输血量，达到间接减少输血所致非感染性远期并发症的目的。需要强调的是，目前仍缺乏有直接证据的研究和报道。
 
    其他可以减轻输血所致并发症的方法包括输血时使用一些抗炎药如乌司他丁。注射用乌司他丁是从人尿中分离纯化出来的一种糖蛋白，是一种内源性的水解酶抑制剂。有研究证实乌司他丁能有效抑制输血引起的多型核粒细胞弹性蛋白酶的释放，从而产生器官保护作用，预防MOF的发生。
 
    总之，迄今为止，输血已是临床特别是围手术期中治疗贫血的常用手段，但在其带来明显临床益处的同时，也引起了各种并发症。虽然大量的临床输血实践和基础研究，使我们对输血所致的非感染性远期并发症有了较为深入的理解，并获得了一定的防治经验，但仍需更多临床和基础研究进一步明确其机制，并推出相应的防治措施，使输血的效益-风险比最大化。