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RAS靶点的药物的研发进程的梳理盘点

2021.5.26

　　RAS是肿瘤患者中最常见的致癌基因之一，目前包括KRAS、NRAS以及HRAS三种亚型。其中，NRAS突变多见于黑色素瘤和急性骨髓性白血病，HRAS突变多见于膀胱癌和头颈癌，而KRAS突变比其他两种更常见，最常发生在肺癌、胰腺癌以及结直肠癌中，也成为了科学家们着力攻克的热点。RAS曾被医学界称为“不可成药靶点”，科学家们在研究有效的RAS抑制剂方面已经摸索尝试了超过30年，直至近几年才获得了重大突破。

　　近日，Nature 子刊以题目为RAS-targeted therapies的海报形式发布了关于RAS 靶向疗法的关键性进展，对针对RAS靶点的药物研发进程进行了梳理与盘点。

　　RAS基因突变综述

　　目前，RAS抑制剂已开辟出多种疗法，通过直接或者间接方式防止RAS突变。本文将根据Nature的回顾梳理进行详细盘点。

　　一、直接靶向疗法

　　近年来，以KRAS G12C 抑制剂为代表的直接靶向RAS疗法取得了重大进展。KRAS基因突变主要集中在第12，13及61号密码子处，其中，第12号密码子的突变占到80%以上，包括 G12A、G12C、G12D、G12R、G12S 及 G12V，而KRAS G12C突变占所有KRAS突变的 12%，并在非小细胞肺癌（NSCLC）中占主导地位。

　　KRAS G12C 抑制剂能共价结合带G12C突变的KRAS，将KRAS G12C 突变体锁死在失活状态。这一疗法首先在Amgen 的 AMG 510 抑制剂上获得了重大突破，AMG 510 主要针对NSCLC，已经在2020年底被FDA授予突破性疗法认定，且获得了优先审评和加速批准的资格，现已进入III期临床试验。同样在这一领域有所突破的是 Mirati，其抑制剂 MRTX849 可以通过与处于失活状态的KRAS G12C突变体的不可逆结合，将它们“锁死”在失活状态，从而抑制KRAS的信号通路。MRTX849 在 I/II期临床试验中都展现了可喜的抗癌活性，已进入III期临床试验阶段。

　　二、间接靶向疗法

　　RAS基因与GTP或GDP的结合能力都非常强，但是，当受体酪氨酸激酶被激活时，RAS会从与GDP结合的失活状态转换为与GTP结合的激活状态，从而不断激活RAF、MEK及ERK等下游信号通路靶点，使得细胞不断增殖、分化、形成肿瘤。因此，间接靶向疗法通常是通过抑制其信号通路中的靶点来防止RAS与GTP结合的激活状态，本文将介绍几类热门疗法。

　　1.EGFR抑制剂

　　RAS基因位于EGFR的下游通路，它的激活会使得EGFR信号通路活化，在这一过程中，受体酪氨酸激酶将扮演关键角色——促进肿瘤细胞的增殖、肿瘤血管的生成与转移。因此，EGFR抑制剂将通过抑制EGFR受体酪氨酸激酶的活化，阻断其下游信号的转导，从而减少RAS的突变激活。

　　2.靶向阻断RAS活化

　　以KRAS为例，KRAS在失活与激活状态之间的转换受到两类因子的调节。一类是GTP酶激活蛋白（GAP），它会促进与KRAS结合的GTP水解成为GDP，从而抑制KRAS的活性，让KRAS处于失活状态；另一类则是鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF），包括SOS蛋白以及SHP2蛋白，这类蛋白会催化KRAS与GTP的结合，从而促进KRAS突变的激活。因此，靶向阻断RAS活化的GEF抑制剂成为了抑制KRAS突变的重点。目前，抑制GEF主要是研发SOS抑制剂以及SHP2抑制剂。

　　● SOS抑制剂主要通过干扰RAS-SOS1的相互作用以阻断RAS活化。勃林格殷格翰研发管线中的BI-1701963则为SOS1抑制剂，它通过与SOS1的催化区域结合，阻断SOS1驱动的反馈，减少KRAS激活状态的形成。这一抑制剂的优点在于通过选择性地抑制SOS1，可以不考虑KRAS突变类型，能够阻断多种KRAS突变体的活性。

　　● SHP2抑制剂同样备受关注，SHP2是一种蛋白酪氨酸磷酸酶，参与多种致癌细胞信号级联反应，它可以直接使RAS脱磷酸化，从而增强其与效应蛋白RAF的结合，激活下游MEK/ERK信号通路。靶向抑制SHP2既可减缓癌细胞生长，同时也调节免疫功能以激活其抗肿瘤作用。诺华的TNO-155、加科思与艾伯维联合研发的JAB-3068以及赛诺菲与Revolution联合研发的RMC-4630均押注SHP2抑制剂赛道，且已经进入 I期临床试验。

　　3.抑制下游信号通路

　　失活的RAS被激活后，可以激活多条下游信号通路，其中包括MAPK信号通路、PI3K信号通路以及Ral-GEFs信号通路等，这些信号通路在加速肿瘤细胞生存、增殖等方面的作用不可小觑。同时，因为直接靶向RAS的抑制剂研发设计难度较大，使得科学家们将目光对准其下游的信号通路，目前研究最集中的是MAPK通路（RAF-MEK-ERK）和PI3K通路（p110-AKT-mTOR）。

　　MAPK通路中，RAF、MEK和ERK蛋白中的任何一个因子功能异常，都会导致严重的肿瘤疾病。RAF激酶包括ARAF、BRAF和CRAF，其中，BRAF作为RAF-MEK-ERK信号转导通路中的重要成员，介导RAS与MAPK相结合，调节肿瘤细胞增殖、分化和凋亡。当BRAF基因发生致癌性改变被激活时，会持续磷酸化MEK以及下游的ERK，从而促进肿瘤细胞的生长、增殖及生存。

　　● 目前，针对RAF的抑制剂有Belvarafenib、 LXH254、 Lifirafenib等。其中LXH254是一种新型RAF抑制剂，能够抑制BRAF和CRAF二聚体和BRAF单体，但不能抑制ARAF，主要用于晚期实体肿瘤中。

　　● 研究显示，MEK 抑制剂对于无论是KRAS 还是BRAF 突变导致的恶性肿瘤均有显著疗效，尤其是在BRAF 突变（V600E）的肿瘤细胞株中，MEK 通路的负反馈机制不存在，使得此类瘤株对MEK 抑制剂的敏感性大大增加。目前，罗氏的Cobimetinib、诺华的Trametinib和Array的Binimetinib均为MEK抑制剂，其中，Array 的Encorafenib 与 Binimetinib联合用药已被用于治疗转移性黑色素瘤。

　　● ERK激酶是MEK的唯一下游靶点，靶向于ERK靶点的抑制剂能够有效阻断RAS-RAF-MEK-ERK信号通路，同时能够有效逆转由上游BRAF、MEK突变而导致的耐药。Ulixertinib、LY3214996 均为ERK抑制剂，其中，Ulixertinib 已进入I期临床试验，作为ERK1/2激酶抑制剂，它在BRAF突变和RAS突变细胞系中显示了临床前抗癌活性。此外，国内的恒瑞医药、贝达药业以及德琪医药等，也均已宣布开展ERK抑制剂临床试验。

　　PI3K信号通路对于MAPK信号通路有重要的补充作用，肿瘤细胞对于MAPK抑制剂的抗药性在很大程度就来自于PI3K信号通路的激活。针对PI3K信号通路，拜耳的Copanlisib于2017年9月14日获美国FDA批准上市，用于治疗复发性滤泡性淋巴瘤，并且于2020年底被CDE纳入突破性治疗品种名单，且已在中国申报上市。