如何理解强化剂量他汀的证据和获益？

  他汀类药物对动脉粥样硬化心血管疾病的一级和二级预防均有明确的研究证据。以往指南一直根据不同危险分层的低密度脂蛋白胆固醇 （LDL-C） 达标作为治疗目标。

    而美国心脏病学学会/美同心脏协会 （ACC/AHA） 2013 年指南中推荐所有临床确诊的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASVCD） 患者首先选择强化剂最他汀，并认为目前关于以 LDL-C 为靶日标的研究证据并不充分。指南公布后，引发了关于剂量尤其是强化剂量的讨论。究竟强化剂量他汀在常规剂量基础上能给患者带来多少更多获益？有必要对不同强度他汀比较的研究进行分析和解读。

    一、强化他汀治疗的随机对照研究证据

    1.稳定性冠心病的研究证据：有 3 项大规模前瞻性、多中心临床研究评价了高强度和中等强度他汀在稳定性冠心病患者的疗效。

    *** 研究主要目的是评价对于稳定性冠心病患者，LDL-C 控制在 1.9 mmol/L 与 2.6 mmol/L 比较是否能降低心血管病事件。入选的患者近 60% 有心肌梗死病史，所有患者均接受经皮冠状动脉介入治疗 （PCI） 或冠状动脉旁路移植术：先予阿托伐他汀 10 mg 口服，LDL-C 水平接近 2.5 mmol/L 后，随机分为强化治疗组（阿托伐他汀 80 mg）或一般治疗组（继续口服阿托伐他汀 10 mg），强化治疗组的 LDL-C 进一步下降到 2.0 mmol/L,主要终点事件也明显降低（HR=0.78,95% CI0. 69-0.89,p<0.001）。研究结束时两组 LDL-C 降幅相差 24.5%.

    IDEAL 研究入选了 9 689 例既往有心肌梗死病史的患者，比较阿托伐他汀 80 mg/d 和常规剂量辛伐他汀 20 mg/d、治疗过程中如 24 周总胆固醇 （TC） 水平高于 4.9 mmol/L,辛伐他汀的剂量可以增加到 40 mg/d; 而如 LDL-C 低于 1.0mmol/L,阿托伐他汀减量到 40 mg/d.

    患者基线 LDL-C 为 3.1 mmol/L,平均随访 5 年后，强化治疗组 LDL-C 为 2.1 mmol/L,对照组为 2.6mmol/L,主要终点为主要冠状动脉事件（包括冠心病死亡、非致死性急性心肌梗死和心脏骤停复苏），两组差异无统计学意义 （HR=0.89,95%CI0. 78-1.01.P=0.07），其中强化治疗组非致死性心肌梗死明显降低（6.0% 比 7.2%,HR=0.83,95% CI0.71-0. 98,P=0.02）。但强化治疗组停药率较高，两组转氨酶升高分别导致 43 例（1. 0%） 和 5 例 （0.1%） 患者停药。研究结束时两组 LDL-C 降幅相差 16. 4%.

    SEARCH 研究入选 12 064 例心肌梗死患者，随机接受辛伐他汀 80 mg 或 20 mg,经过 20 mg 导人期后患者基线 LDL-C 为 2.50 mmol/L.两组问主要终点事件差异无统计学意义（RR=0.94,95% CI0. 88-1.01,P=0.10）。但该研究主要问题是研究中患者依从性差，研究结束时辛伐他汀 80mg 组为 77%,20 mg 组为 69%,该组患者很多服用研究以外的他汀。两组间 LDL-C 降幅相差 14%,并不能完全反应出两个剂量的真实差异。

    2.急性冠状动脉综合征 （ACS） 的研究证据：PROVE-IT 研究入选 10 d 内住院的 ACS 患者，比较强化他汀阿托伐他汀 80 mg 与普伐他汀 40 mg,主要终点为总死亡、心肌梗死、需要住院的不稳定性心绞痛、再次血运重建和卒中。研究最初设计为非劣效，试图证明普伐他汀不劣于阿托伐他汀。结果强化治疗组明显优于一般治疗组，主要终点下降 16%（P=0.005），研究主要获益来自再次血运重建和因心绞痛住院。患者基线 LDL-C 为 2.7 nmml/L,强化治疗组 LDL-C 达到 1.6 mmol/L,一般治疗组为 2.5mmol/L,两组问 LDL-C 降幅相差 33%.

    A to Z 研究入选了 24 h 内发生胸痛的 ACS 患者，平均入选时问 3-4 d,多数患者未行 PCI.所有患者分为早期强化干预（辛伐他汀 40 mg 共 4 个月，随后 80 mg）和延迟一般干预（安慰剂 4 个月，随后辛伐他汀 20 mg）。因延迟治疗组患者很难入组，终点事件数仅达到预设的 2/3,停药率为 33%,故研究提前终止。

    两组问主要终点差异无统计学意义。但生存曲线显示，尽管早期延迟治疗组未给予他汀治疗，但是两组前 4 个月的事件发生率相当（8.2% 比 8.1%）。而 4 个月后早期强化组主要终点事件明显下降 （6. 8% 比 9.3%）。两组基线 LDL-C 为 2.9mmol/L,治疗后两组 LDL-C 下降幅度相差为 14%（2.1 mmol/L 比 1.7mmol/L）。

    回顾上述 5 项研究，其共同点是均入选了高危冠心病患者，包括 ACS 或伴有心肌梗死病史的稳定性冠心病患者，研究终点均为心血管病事件不同的是，患者基线胆固醇水平不同，研究终点不同，多数为心血管死亡和心肌梗死等事件，有些包括不稳定性心绞痛和再次血运重建。

    强化组与常规组治疗中 LDL-C 下降幅度差异不同，*** 研究和 PROVE-IT 研究中组问 LDL-C 下降差异分别为 25% 和 33%,这两项研究主要终点差异均达到了统计学意义 CTT 荟萃分析将 5 项研究中患者基线 LDL-C 水平按每 0.5 mmol/L 分为 5 个组，结果显示尽管所有患者均可获益，但基线 LDL-C≥3.0 mmol/L 的患者获益更多。

    上述强化治疗研究的主要研究终点不是全因死亡率，而且研究显示强化他汀治疗也未能减少心血管病死亡，只有非致死性心肌梗死每年下降了 0. 2%,即强化治疗每 100 例患者治疗 5 年，可以减少 1 例心肌梗死。

    二、中国他汀治疗的证据与问题

    上述 5 项高强度他汀研究没有入选中国患者。中国患者的第一个前瞻性随机对照研究是 CCSPS 研究，该研究共入选 4 870 例心肌梗死患者，年龄为 18-75 岁，平均随访 4.5 年。受试者随机接受血脂康胶囊常规剂量 （1 200 mg/d） 或安慰剂，LDL-C 基线水平为 3.34 mmol/L.结果与安慰剂组比较，血脂康组 LDL-C 降低 20%,冠心病事件减少 45.1%（P<0. 001），总死亡危险降低 33%（P=0.000 3），两组 LDL-C 降幅相差 17. 6%.

    CHILLAS 研究比较强化他汀（阿托伐他汀 20-40mg 或同等强度他汀）与中等强度他汀（阿托伐他汀 10 mg），该研究为前瞻性、多中心、开放研究。随访 2-5 年，1355 例 18-80 岁中国 ACS 患者入组，患者基线 LDL-C 平均为 2.7mmol/L.治疗 3 个月后，两组 LDL-C 水平分别下降 20.2% 和 26.6%.

    强化他汀治疗未能明显降低主要终点事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、血运重建、缺血性卒中、不稳定性心绞痛或心力衰竭恶化住院）。该研究提示中国 ACS 患者的基线胆固醇水平较低，他汀剂量加倍后 LDL-C 水平下降了 6.4%,但并没有更多临床事件的获益。

    该研究未得到预期结果可能原因包括患者基线胆同醇水平低及组间 LDL-C 下降幅度差别过小、同等剂量他汀在不同基线胆固醇水平患者中的降脂程度不同、基线水平较低的患者 LDL-C 下降幅度小。PROVE-IT 研究的后续分析也发现，基线胆吲醇水平在较低水平的患者 （L.DL-C<3.1mmul/L），强化他汀治疗并没有明确获益。

    目前为止中国患者他汀治疗最大规模的研究为 HPS2 -THRIVE 研究，共人选 10 932 例，所有患者首先接受基础他汀治疗（辛伐他汀 40 mg 或联合依折麦布 10 mg/d）并将 TC 控制在 3.5 mmol/L 以下。 中国患者合并脑血管病、糖尿病、吸娴更多，参加研究前约半数患者均未接受他汀治疗。在他汀治疗导人期，73. 6% 服用辛伐他汀 40 mg 即可使 LDL-C 达到 1.6mmol/L,需辛伐他汀联合依折麦布者仪占 26. 4%,而欧洲患者则有 62.8% 需服用辛伐他汀联合依折麦布。

    他汀导入期后，中国患者的平均 TC 和 LDL-C 水平较欧洲患者低。中国患者肝胆不良反应发生率明显高于欧洲患者，丙氨酸氨基转移酶大于正常上限 3 倍的发生率，中国为 0. 24%/年，而欧洲为 0.02%/年 中国患者在接受他汀治疗阶段的肌病危险也明显高于欧洲人群（0.13%/年比 0. 04%/年）。 HPS2-THRIVE 研究结果提示中国患者达到同样 LDL-C 目标所需他汀剂量偏低，中国人对同等剂量他汀的耐受性较差。

    从大量设计严谨的临床随机对照研究的数据可见，强化与常规剂量他汀比较带来的终点差别归因于 LDL-C 的降幅差别，应接近 20%.如 *** 研究，阿托伐他汀 80 与 20 mg 对比，很可能是因组间 LDL-C 差异增加而使终点差异达到统汁学意义。结果为阴性的 ALLHAT 研究中，普伐他汀与常规治疗组 LDL-C 降幅差异为 14%.他汀降低全因死亡率和心血管病死亡率的证据主要源白常规剂量。

    胆固醇代谢是一个复杂过程，他汀是胆固醇合成的限速酶，也是目前研究证据最充分的调脂药物。但是，他汀剂量和降胆固醇水平存在“6% 效应”,剂量加倍，胆固醇水平下降有限，但不良反应危险增加。应让我国需用他汀的患者及时用药，用得起，安全用。

    强化他汀治疗获益的是基线胆固醇明显升高的患者，而中国人群基础 LDL-C 水平偏低，多数在 3.4 mmol/L 以下，凶此无需强化剂量的他汀。中国患者 PCI 围术期研究也未发现强化他汀能够减少心血管事件，未服用过他汀的 NSTE-ACS 患者在 PCI 术前随机给予阿托伐他汀 40-80 mg 或常规治疗，术后予阿托伐他汀 40 mg,30 d 主要心血管病事件（死亡、心肌梗死、靶血管血运重建）差异无统计学意义（P=0. 88）。

    因此，目前缺乏支持中国人群常规使用强化剂量的依据。NLA 指南建议治疗流程为首先采用中等强度他汀，6 周后如未达标再给予强化剂量，如果患者不能耐受他汀，可考虑使用胆酸、胆固醇吸收抑制剂、贝特或烟酸。目前已发现胆固醇代谢过程中合成以外的关键机制，包括胆固醇吸收和 LDL 受体降解等，尚需等待有心血管事件为终点的研究结果。